Alzheimeri tõbi: kas selle mehhanismi sihtimine võib pöörata mälu vähenemise?
Uudne geneetiline lähenemisviis, mis parandab ajurakkude vahelisi katkenud sidemeid, võib viia ravini, mis taastab Alzheimeri tõve mälumahu.
Uus lähenemisviis muudab geeniekspressiooni muutused, mis kipuvad toimuma haiguse hilisemates staadiumides.
Buffalo New Yorgi osariigi ülikooli teadlased näitasid, kuidas meetod suutis Alzheimeri mälu languse hiirtel tagasi pöörata.
Paljud geneetilised uuringud Alzheimeri tõve põhjuste kohta keskenduvad muutustele geenide DNA-s.
Uus uuring keskendub aga epigeneetikale, mis käsitleb mehhanisme, mis suudavad geene sisse ja välja lülitada, häirimata nende DNA-koodi.
Teos töö kohta ilmub nüüd ajakirjas Aju.
"Selles artiklis," ütleb vanemteadur Zhen Yan, Ph.D., kes on füsioloogia ja biofüüsika kateedri professor, "oleme mitte ainult tuvastanud mälukaotust soodustavaid epigeneetilisi tegureid, vaid leidsime ka viise nende ajutiseks muutmiseks [Alzheimeri tõve] loommudelis. "
Alzheimeri tõbi ja sünapside kaotus
Alzheimeri tõbi on dementsuse peamine põhjus. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) andmetel on 60–70 protsenti kogu maailmas 50 miljonist dementsusega inimesest Alzheimeri tõbi.
Enamikul Alzheimeri tõvega inimestel hakkavad sümptomid ilmnema vanuses 60–70 aastat. Neil on raskusi igapäevaste ülesannete mäletamise, mõtlemise ja täitmisega. Lõpuks ei saa nad iseseisvalt elada.
Kuigi eksperdid ei mõista Alzheimeri tõve põhjuseid täielikult, viitavad nad sellele, et see areneb geenide, keskkonna ja elustiili kombinatsiooni tõttu.
Alzheimeri tõve üks eristavaid tunnuseid on ajukahjustuse tüüp, mis viib sünapside kadumiseni, mis on neuronite või ajurakkude ühenduskohad.
Signaalid ühest rakust lähevad teise keemiliste vahendajate abil, mida nimetatakse neurotransmitteriteks, mis ületavad sünapsi lünga.
Epigeneetika ja glutamaadi retseptorid
Sünapside vahelise suhtluse tõhusaks toimimiseks vajavad ajurakud arvukalt spetsialiseeritud valke, mida nimetatakse retseptoriteks. Üks neist, glutamaadi retseptor, on lühiajalise mälu ja õppimise jaoks ülioluline, ütleb Yan.
Näib, et kõige olulisem mälu ja mõtlemisoskuse langus toimub Alzheimeri tõve hilisemates staadiumides ja selle peamine põhjus näib olevat glutamaadi retseptorite kaotus.
"Leidsime, et Alzheimeri tõve korral," selgitab Yan, "on paljud eesmise ajukoores sisalduvate glutamaadi retseptorite alaühikud alareguleeritud, häirides ergastussignaale, mis kahjustab töömälu."
Ta lisab, et Alzheimeris esinevad epigeneetilised muutused kipuvad esinema haiguse hilisemates staadiumides. See on siis, kui inimesed näevad vaeva uue teabe säilitamiseks ja kogevad "kõige dramaatilisemat kognitiivset langust".
Erinevad epigeneetilised mehhanismid võivad geene sisse ja välja lülitada või nende ekspressiooni üles või alla reguleerida.
Näiteks võivad mõned mehhanismid panna geeni DNA-le keemilised märgised või muuta selle pakendi struktuuri, et muuta DNA osad rakuprotsessidele enam-vähem kättesaadavaks.
Kui geen kodeerib valku, viivad üles- või alaregulatsioon rakud enam-vähem valku moodustama.
Teadlased avastasid, et glutamaadi retseptorite vähenemist põhjustav epigeneetiline mehhanism oli pakendit muutev mehhanism, mida nimetatakse "repressiivse histooni modifikatsiooniks".
Nad leidsid tõendeid repressiivse histooni modifitseerimise suurenemise kohta Alzheimeri tõve hiiremudelis ja seda haigust põdevate inimeste surmajärgsetest kudedest.
Epigeneetiline mehhanism reguleerib geeni alla ja vähendab glutamaadi retseptorite tootmist. See "viib sünaptilise funktsiooni kadumiseni ja mälupuuduseni", ütleb Yan.
Uued suunad ajuhaiguste raviks
Kuna on ensüüme, mis kontrollivad repressiivset histooni modifitseerimist, viitavad leiud sellele, et neile suunatud ravimid võivad olla paljutõotavad kandidaadid Alzheimeri tõve raviks.
Edasises töös hiiremudelitega kinnitas meeskond, et tõenäoliselt see nii ka on.
Loomade süstimine ensüüme blokeerivate ühenditega parandas töö-, ruumilist ja äratundmismälu, mis kestis umbes nädal.
Parandused langesid kokku ka "glutamaadi retseptori ekspressiooni ja funktsiooni taastumisega frontaalses ajukoores", märgib Yan.
Alzheimeri tõbi ja muud sellised ajuhaigused on harva seotud ainult ühe geeniga. Need on tavaliselt polügügeensed, see tähendab, et nad hõlmavad paljusid geene, millest kõigil on ainult väike toime.
Yan ütleb, et kuna epigeneetilised protsessid mõjutavad sageli mitut geeni, võivad nad polügeneetiliste seisundite jaoks pakkuda viljakamaid ravieesmärke.
"Epigeneetiline lähenemine võib parandada geenivõrgustikku, mis taastab rakkude kollektiivse seisundi ja aju keeruka funktsiooni."
Zhen Yan, Ph.D.
