Vähiravim näitab lubadust Parkinsoni tõve ohutuse uuringus
Nilotiniib, ravim, mille regulaatorid on heaks kiitnud leukeemia raviks, on Parkinsoni tõvega inimeste väikeses kliinilises uuringus lubanud.
Uuringu põhieesmärk oli hinnata uuesti kasutatava ravimi ohutust ja talutavust ning seda, kuidas see mõõdukalt raske Parkinsoni tõvega inimestel kehas käitub.
Teiseks eesmärgiks oli uurida nilotiniibi mõju teatud ainetele, mis teadlaste arvates võivad olla kasulikud biomarkerid haiguse progresseerumise ja ravimeetodite tõhususe jälgimiseks.
Need biomarkerid hõlmavad dopamiini ainevahetuse tooteid ning alfa-sünukleiini ja tau taset - kahte valku, mis kogunevad ajus Parkinsoni tõve korral. Arstid saavad biomarkereid mõõta, võttes tserebrospinaalvedelikust nimme punktsiooni kaudu proove.
Washington DC Georgetowni ülikooli meditsiinikeskuse (GUMC) uuringu uurijad jälgisid 15-kuulise uuringu jooksul ka Parkinsoni motoorsete ja mittemotoorsete sümptomite muutusi erinevates etappides.
Nad kirjeldavad hiljuti avaldatud meetodeid ja leide JAMA neuroloogia õppetöö.
"Meie peamine eesmärk oli nilotiniibi ohutuse kindlaksmääramine Parkinsoni tõvega inimestel," ütleb vanema uuringu autor Charbel Moussa, kes on GUMCi neuroloogia dotsent ja selle Translational Neurotherapeutics Programmi direktor.
Parkinsoni sümptomid ja tunnused
Parkinsoni tõbi tekib siis, kui ajurakud, mis toodavad dopamiini, keemilist sõnumitoimetajat, mis aitab liikumist kontrollida, töötavad ja surevad.
Haigus põhjustab motoorseid või liikumisega seotud sümptomeid ja mittemotoorseid sümptomeid.
Motoorsete sümptomite hulka kuuluvad värisemine, aeglus, jäikus ja tasakaaluhäired. Parkinsoni tõve mittemotoorsed sümptomid on depressioon, mäluprobleemid, emotsionaalsed muutused ja kõhukinnisus.
Kuna Parkinsoni tõbi on eluaegne, järeleandmatu, progresseeruv haigus, süvenevad sümptomid aja jooksul järk-järgult.
Ühelgi Parkinsoni tõvega inimesel ei esine täpselt samu sümptomeid ning on raske ennustada, millised sümptomid ilmnevad ning millal ja kui kiiresti nad üksikisikutel arenevad.
Parkinsoni fondi andmetel saab umbes 60 000 inimest aastas Parkinsoni diagnoosi Ameerika Ühendriikides, kus ligi miljon inimest elab selle haigusega.
Parkinsoni tõbi mõjutab tavaliselt inimesi pärast 60. eluaastat ja seda esineb sagedamini meestel kui naistel. Sümptomite arenedes võivad need häirida igapäevast elu ja võimet iseseisvalt elada.
Parkinsoni tõve üheks bioloogiliseks tunnuseks on halvasti volditud alfa-sünukleiinvalgu kogunemine kahjustatud ajupiirkondadesse. Patoloogid näevad neid tükke Parkinsoni tõvega inimeste surmajärgses ajukoes.
Nilotiniibi potentsiaal
Toidu- ja ravimiamet (FDA) on heaks kiitnud nilotiniibi teatud tüüpi müeloidse leukeemia raviks lastel.
Moussa ja tema kolleegid on huvitatud võimalusest muuta ravim Parkinsoni tõve ravis kasutatavaks.
Oma uurimuses tsiteerivad nad uurimisaruandeid selle kohta, kuidas väikesed nilotiniibi annused ajusse sisenesid ja alfa-sünukleiini- ja tau-valke vähendasid neurodegeneratsiooni loommudelites.
Lisaks viitavad nad teisele uuringule, milles leiti, et "nilotiniib võib suurendada dopamiini ainevahetust ja potentsiaalselt ravida [Parkinsoni tõve] motoorseid ja mittemotoorseid sümptomeid."
Uue uuringu jaoks määras meeskond juhuslikult 75 osalejat keskmise vanusega 68,4 aastat keskmise raskusega kaugelearenenud Parkinsoni tõvega kolme rühma.
Üks rühm sai 150 milligrammi (mg) ja teine 300 mg nilotiniibi päevas. Kolmas rühm sai platseebot. Need on väiksemad annused kui vähipatsiendid saavad kaks korda päevas manustatavat 300 mg annust.
Osalejad võtsid ravimi või platseebo ööpäevast suukaudset annust 12 kuud. Pärast seda läbisid nad 3 kuu jooksul nilotiniibi ja platseebot kasutamata "pesemisperioodi".
Osalejad ega administraatorid ei teadnud, millised isikud said platseebot ja millised toimeainet kuni iga osaleja prooviperioodi lõpuni. Selle topeltpimestamise eesmärk on vältida erapoolikust tulemustest teatamisel.
Nilotiniib - mõistlikult ohutu
Tulemused näitasid, et 150 mg ja 300 mg nilotiniibi annused olid "suhteliselt ohutud". Kahe nilotiniibi rühma inimestel esinesid raskemad kõrvaltoimed kui platseebo rühmas.
Nilotiniib blokeerib Abl türosiinikinaasi, mis on rakkude toimimiseks oluline valk. Seetõttu nõuab FDA, et nilotiniib kannaks musta kasti, mis hoiataks selle mõju tõttu ootamatu surma ohu eest. Kuid see hoiatus on seotud leukeemia ravis suuremate annustega ja mitte madalamate annustega, mida uurijad kasutasid Parkinsoni tõve uuringus.
"Meie uuring näitab, et nendel väiksematel annustel," märgib Moussa, "näib, et nilotiniib ei põhjusta Abli pärssimist, mis viitab sellele, et sellel ei tohiks olla samu ohutusprobleeme, mis võivad olla seotud Abli inhibeerimisega, nagu võib juhtuda suuremate annuste korral. ”
Võimalikke biomarkereid uurides leidis meeskond, et nilotiniibi võtnud osalejatel oli madalam alfa-sünukleiini ja tau tase.
"Individuaalselt on need väga olulised leiud, kuid üheskoos tähendab see, et nende neurotoksiliste valkude kliirens ei pruugi sõltuda ainult Abli pärssimisest - kaasatud võivad olla muud türosiinikinaasid või alternatiivsed mehhanismid," selgitab Moussa.
Ta ja tema kolleegid leidsid nilotiniibi võtnud osalejatelt ka dopamiini metaboliitide kõrgema taseme - tavaliselt üle 50%. See viitab sellele, et kuna ravim puhastas mürgised valgud, suutsid nende ajud oma dopamiini paremini ära kasutada.
Mõju motoorsetele, mittemotoorsetele sümptomitele
Muud tulemused näitavad, et nilotiniib suutis pidurdada mittemotoorsete sümptomite progresseerumist võrreldes platseeboga. Sümptomid süvenesid uuringuperioodi jooksul platseebogrupis järk-järgult.
Kui uuriti motoorsete sümptomite mõju, leidsid teadlased, et kõik rühmad paranesid pärast 6-kuulist annuste võtmist. Kuid 12- ja 15-kuulisel eksamil tundusid 300 mg annuse ja platseebo kasutajad stabiilsena, samas kui 150 mg nilotiniibi annuse kasutajad paranesid 15 kuu jooksul.
Dr Fernando L. Pagan oli uuringu peamine uurija ja uuringu esimene autor. Ta on ka GUMC neuroloogiaprofessor ja selle Translational Neurotherapeutics Programmi meditsiinidirektor.
Ta ütleb, et nad nägid nilotiniibi võtnud osalejate motoorsete sümptomite üldist paranemist võrreldes platseebogrupiga. Nilotiniibi rühmad said uuringu ajal ka elukvaliteedi näitajate osas kõrgema tulemuse.
Ta lisab, et teadlased peavad nende tulemuste kinnitamiseks läbi viima ulatuslikumad uuringud mitmekesisemates populatsioonides.
"Need on olulised tähelepanekud, mis viitavad sellele, et nilotiniib stabiliseeris haiguse - potentsiaalset haigust modifitseerivat toimet, mida me pole teiste ravimitega täheldanud."
Prof Fernando L. Pagan
