Kuidas saaksime paremaid vähiravimeid valmistada? Uuring heidab valgust
Uuringud on avaldatud aastal Rakkude keemiline bioloogia kasutab uut meetodit, et valgustada, kuidas ravimid seonduvad uue vähi sihtmärgiga.
Rakkude tapmine pole keeruline. Vähirakkude hävitamine tervete rakkude puutumatuna jätmisel on aga teine asi.
Jätkatakse vähivastaste ravimite jahti, mis sulgevad spetsiaalselt ensüümid, mis võimaldavad vähirakkudel ellu jääda, kuid ei põhjusta tervetes kudedes laastamist.
Upsala ülikooli ja Stockholmi Karolinska instituudi teadlased Rootsis - koos kolleegidega Oxfordi ülikoolist Suurbritannias - võisid just seda teha, töötades välja uue tehnika, mis näitab, kuidas ravimid pärsivad uut vähi sihtmärgi dihüdroorotaatdehüdrogenaasi ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - Karolinska instituudi mikrobioloogia, kasvaja ja rakubioloogia osakonna dotsent - ütles Meditsiiniuudised täna meeskonna uuringute kohta.
"Hiljuti avastas Sonia Laini […] Karolinksa instituudi labor Karolinksa instituudis võimaluse vähirakud selektiivselt hävitada, jättes terved koed mõjutamata," tuvastades DHODH inhibiitorid erapooletult ekraanilt […] vähivastase toime jaoks, "ütles ta.
Kuid uurida, millised ravimid lülitavad membraaniga seotud valgud, näiteks DHODH, välja, on tehniliselt väga keeruline. Meeskond pidi nende raskuste ületamiseks välja töötama uue tehnika.
Keemia ja arvutisimulatsioon
DHODH on ensüüm, mis asub rakkude jõujaamade mitokondrite membraanides. Siinkohal osaleb ta DNA, geneetilise koodi, uute ehitusplokkide sünteesis. See protsess on rakkude jagunemiseks ülioluline ja on tõestatud, et selle väljalülitamine tapab tõhusalt rinnavähirakke.
Keemilise tehnika kasutamine, mida nimetatakse natiivseks massispektromeetriaks, võimaldas uurimisrühmal kindlaks teha, millised molekulid seonduvad DHODH-ga.
Teadlased katsetavad ensüümidel sageli uusi ravimite ühendeid pärast nende eraldamist rakkudest. Rakumembraanid sisaldavad aga mitmesugust hulka lipiide - või rasvamolekule -, nii et professor Landreh ja tema kolleegid uurisid DHODH-i koos mitokondrite lipiididega.
Meeskonna leiud näitavad, et potentsiaalne vähiravim brekvinaar pärsib lipiidide manulusel DHODH-d palju tugevamalt.
"Üllatuseks nägime, et üks ravim näib seonduvat ensüümiga paremini, kui lipiidilaadsed molekulid olid olemas," ütleb prof Landreh.
Edasi Erik Marklund, Ph.D. - Uppsala ülikooli keemiaosakonnast - ja tema meeskond näitas molekulaarse dünaamika simulatsioone, et näidata, kuidas need interaktsioonid DHODH, lipiidide ja brekvinaari vahel toimuvad.
Ravim imiteerib looduslikku substraati
Koensüüm Q10 aktiveerib DHODH-i. Marklundi analüüs näitas, kuidas Q10 seondub DHODH-iga: kahe partneri vastastikmõju stabiliseerimiseks on vaja lipiide.
„Meie simulatsioonid näitavad, et ensüüm kasutab membraanis ankrutena vähe lipiide. Nende lipiididega seondumisel voldib väike osa ensüümist adapteriks, mis võimaldab ensüümil oma looduslikku substraati membraanist välja tõsta, ”selgitab Marklund.
"Tundub, et kuna ravim seondub samas kohas, kasutab see sama mehhanismi ära," lisab ta.
Dokumendis soovitab ta lisaks sellele, et DHODH inhibiitorid tuleks kavandada spetsiaalselt ära kasutama seda ensüümi ja lipiidide vastastikust mõju.
Kaasautor prof Sir David Lane Karolinska Instituudist ütleb uurimuse mõju kommenteerides: "Uuring aitab selgitada, miks mõned ravimid seonduvad isoleeritud valkude ja rakkudes olevate valkudega erinevalt."
"Vähi sihtmärkide kohalike struktuuride ja mehhanismide uurimisel võib osutuda võimalikuks nende kõige selgemaid jooni kasutada uute, selektiivsemate ravimeetodite väljatöötamiseks."
Prof Sir David Lane
Kuidas kavatseb meeskond seda avastust kasutada võitluses vähiga?
"Rühma eesmärk on nüüd kasutada DHODH spetsiifilist membraaniga seondumisvõimet, et nende inhibiitoreid paremini kohandada, võimaldades ensüümi spetsiifilisemat pärssimist vähirakkudes." Ütles prof Landreh MNT.
