Kuidas mõjutavad geneetilised erinevused bipolaarse häire riski?
Värsked teadmised hiljutisest bipolaarse häire geneetika ja bioloogia uuringust võivad parandada kurnava seisundi diagnoosi ja ravi.
Nii järeldasid Cambridge'is Massachusettsi Tehnoloogiainstituudi (MIT) Picoweri õppe- ja mäluinstituudi teadlased, kes viisid läbi uudse uurimistöö.
Varasemas töös olid nad juba näidanud, et valk, mida nimetatakse kandidaatplastilisuse geeniks 2 (CPG2), aitab reguleerida aju ahelate sünapside tugevust. Sünapsid on ühendused, mille kaudu närvirakud ehk neuronid edastavad üksteisele keemilisi signaale.
Uuemates uuringutes leidsid uurijad, et bipolaarse häirega inimeste ajus oli ebatavaliselt madal CPG2 tase.
Samuti seotasid nad CPG2 geeni spetsiifilisi variante düsfunktsiooniga sünapsides. Need samad geneetilised erinevused esinevad ka bipolaarse häirega inimestel.
Meeskond esitab leiud paberil, mis nüüd ajakirjas ilmub Molekulaarne psühhiaatria.
"See on haruldane olukord," ütleb vanemteadur Elly Nedivi, kes on MITi bioloogia ning aju- ja kognitiivteaduste osakonna professor, "kus inimesed on suutnud seostada vaimse tervise häire suurenenud riskiga geneetiliselt seotud mutatsioone raku düsfunktsioon. "
"Bipolaarse häire korral võib see olla ainus," lisab ta.
Ta ja tema kolleegid ei väida, et nende paljastatud geenivariantid põhjustaksid tegelikult bipolaarset häiret.
Mida nad aga pakuvad, on see, et nende konkreetsete geneetiliste erinevuste olemasolu võib muuta inimesed bipolaarse häire suhtes vastuvõtlikumaks.
Näiteks laborimudelites täheldasid nad mõnikord sünapsi düsfunktsiooni pigem kombineeritud kui üksikute variantidega.
CPG2 bipolaarne roll ja roll sünapsides
Riikliku vaimse tervise instituudi andmetel on umbes 4,4 protsendil Ameerika Ühendriikide täiskasvanutest ühel hetkel oma elus bipolaarne häire.
Bipolaarse häirega inimesed kogevad maania ja depressiooni episoode, mis toovad meeleolus, aktiivsuse tasemes ja energias kaasa suuri muutusi.
Need episoodid on palju tõsisemad kui enamikke inimesi puudutavad tõusud ja mõõnad. Nad võivad muuta igapäevaste ülesannete täitmise, inimestega läbisaamise, õppimise ja karjääri tegemise väga raskeks.
Bipolaarne häire on peamine puude põhjus ja kõrge enesetapusurm. Narkootikumid ei tööta alati ja mitte kõik bipolaarsed, kellel on episoodide vahel täielik taastumine.
Prof Nedivi ja tema meeskond on aastaid uurinud sünapsi.
Nad avastasid, et CPG2 mõjutab sünaptilist tugevust, aidates reguleerida neuronite vahel liikuvate keemiliste signaalide retseptorite arvu.
Bipolaarse häirega seotud madal CPG2
Geen, millel on CPG2 valmistamise juhised, on spekriini kordus, mis sisaldab tuumaümbriku valku 1 (SYNE1).
Saades teada, et uuringutel olid seotud variandid aastal SYNE1 bipolaarse häire riski suurendamiseks otsustas meeskond uurida aluseks olevat bioloogiat, pidades silmas nende enda tulemusi CPG2 kohta.
Teadlased alustasid surnukeha järgse ajukoe uurimisega erinevatest ajupankadest.
Proovid pärinesid inimestelt, kellel oli diagnoositud bipolaarne häire või muud psühhiaatrilised seisundid, millel on mõned selle sümptomid, näiteks skisofreenia või suur depressioon. Nad uurisid ka proove isikutelt, kellel neid tingimusi ei olnud.
Uuringud näitasid, et ainult bipolaarse häirega inimeste ajukude sisaldas oluliselt vähem CPG2.
Bipolaarsed proovid ei näidanud teiste valkude madalamat taset, mis teadaolevalt mängivad rolli sünaptilistes funktsioonides: madalam oli ainult CPG2.
"Meie leiud," kirjutavad autorid, "näitavad spetsiifilist korrelatsiooni madala CPG2 taseme ja [bipolaarse häire] esinemissageduse vahel, mida ei jagata skisofreenia ega suurte depressiooniga patsientidega."
Otsige linke saidile SYNE1 variandid
Seejärel kasutasid teadlased otsimiseks sügava järjestamise tööriistu SYNE1 bipolaarsete ajukoe proovide variandid, mis olid näidanud CPG2 taseme langust.
Nad keskendusid oma jõupingutustes geeni piirkondadele, mis kontrollivad CPG2 ekspressiooni ja seega rakkude toodetud kogust.
Eraldi harjutuses otsisid nad genoomiarhiividest ka variante CPG2 kodeerivates piirkondades SYNE1. Selle kodeerimise erinevused võivad mõjutada valgu struktuuri ja funktsiooni.
Eksperimentides kultiveeritud neuronitega uuris töörühm mõlemat tüüpi variantide rakulist toimet: need olid CPG2 ekspressiooni muutvas piirkonnas SYNE1 ja need, mis asuvad valku kodeerivas piirkonnas.
Mõjud üksikutest ja kombineeritud variantidest
Tulemused näitasid, et mõned ekspressiooni muutvad geenivariantid ei mõjutanud CPG2 taset, teised aga muutsid seda oluliselt.
Meeskond leidis ka kaks näidet paaristatud variantidest, mis vähendasid CPG2 ekspressiooni, kuid millel ei olnud mõju üksikute variantidena.
Valke kodeerivate variantidega tehtud katsetes tehti ka mitmeid tulemusi. Need tuvastasid SYNE1 erinevused, mis muutsid CPG2 struktuuri või funktsiooni konkreetsetel viisidel.
Näiteks üks SYNE1 variant vähendas CPG2 võimet kinnituda ergastavaid sünapse sisaldavate „selgroolülide“ külge, teine aga kahjustas sünapsi retseptorite ringlust.
Tulemused näitavad, kui konkreetne SYNE1 bipolaarse häirega inimestel esinevad erinevused võivad häirida valgu funktsiooni, millel on aju ahelate ühendamisel võtmeroll.
Nüüd on vaja täiendavaid uuringuid, et teha kindlaks, kuidas bipolaarne häire sellistest rakuhäiretest välja võib areneda.
Prof Nedivi ja tema meeskond plaanivad uurida mõnede variantide mõju loomade käitumisele. Samuti tahavad nad lähemalt uurida mõningaid häiritud rakuprotsesse ja kuidas neid parandada.
Nende uuringute kõrval jätkavad nad inimproovide uurimist, et saada rohkem teada konkreetsete geenivariantide ja nende seoste kohta bipolaarse häire riski ja arenguga.
