Kuidas valgu "kuri kaksik" vähi kasvu soodustab?
Valk p53 mängib olulist rolli vähi tekke ja leviku tõkestamisel, kuid selle mutantne versioon võtab kogu oma hea töö kergesti tagasi. Uus uuring uurib, kuidas see juhtub, ja vaadeldakse selle koostoime kliinilisi tagajärgi.
The lk 53 geen soodustab p53 valgu ekspressiooni, mis aitab säilitada raku tervist ja millel on kaitsev roll vähi tekke vastu.
Kuid teadlased on leidnud, et paljudes inimese vähivormides esinevad p53 valgu mutatsioonid.
Hiljuti uurisid Melbourne'is asuva Walteri ja Eliza Halli meditsiiniuuringute instituudi ja Austraalia Melbourne'i ülikooli spetsialistid muteerunud p53 rolli vähi tekkes.
Dr Brandon Aubrey, prof Andreas Strasser, dr Gemma Kelly, prof Gordon Smyth ja dr Yunshun Chen juhtisid seda kompleksset uuringut, mille tulemused ilmuvad nüüd ajakirjas Geenid ja areng.
"[Valk] p53 mängib kriitilist rolli paljudel vähki ennetavatel radadel, näiteks DNA parandamine või rakkude hävitamine, kui neil on korvamatu DNA kahjustus," selgitab dr Kelly.
"P53 geneetilisi defekte leidub pooltel kõigist inimese vähkkasvajatest, kuid see, kuidas need muutused p53 funktsiooni häirivad, on juba ammu mõistatus," lisab ta.
"Mutantsed valgud on kavalad"
Tervislikud p53 valgud kaitsevad keha vähi eest, kaitstes rakkude tervist ja parandades kõik DNA kahjustused, mis võivad põhjustada vähi arengut, või lihtsalt hävitamata rakkude hävitamise teel.
Tavaliselt märgib dr Kelly, et igal lahtril on kaks eksemplari lk 53 geen. Mõnikord võib üks neist koopiatest muteeruda, mis põhjustab ebanormaalsete p53 valkude tootmist.
„Vähi arengu alguses võib geeni üks eksemplar mutatsiooni kaudu läbida äkilise ja püsiva muutuse, samas kui geeni teine koopia jääb normaalseks. Selle tulemusel valmistab rakk p53 valgu normaalse ja mutantse versiooni segu, ”selgitab teadlane.
Oma uuringus leidsid teadlased, et mutantne p53-valk blokeerib normaalse p53-valgu kaitsva aktiivsuse.
"Leidsime, et mutantne p53-valk võib seonduda normaalse p53-valguga ja sellega toime tulla, blokeerides selle kaitsvaid ülesandeid nagu DNA parandamine," ütleb dr Kelly. "[See] muudab raku tõenäolisemaks uute geneetiliste muutuste läbiviimiseks, mis kiirendavad kasvaja arengut."
Kogu pilt on aga palju keerulisem. Selgub, et mutant p53 ei takista tavalisel p53-l kogu oma tavapärast tegevust. Selle asemel blokeerib “kuri kaksik” vaid teatud radasid, nii et normaalne p53 ei suuda enam raku tervist kaitsta, kuid võib siiski vähkkasvajaid nende ilmnemisel “toita”.
„Mutantsed valgud on kavalad: kuigi nad takistavad p53 aktiveerimast vähi eest kaitsvaid radu, võimaldavad nad siiski p53-l aktiveerida tuumori kasvu soodustavaid radu. p53 roll vähis on selgelt keerulisem, kui me ootasime. "
Dr Gemma Kelly
On ebaselge, kuidas p53 kasvajates toimib
"Teadlased on aastakümneid arutanud, kuidas mutant p53 vähi arengule kaasa aitab," märgib prof Strasser. "Üks leer väidab, et mutant p53 toimib normaalse valgu vastu võitlemisel ja selle looduslike kaitserollide blokeerimisel. Teine leer väidab, et mutant p53 läheb petturiteks ja täidab uusi rolle, mis soodustavad kasvaja arengut, ”ütleb ta.
Uuringu tulemused viivad nüüd teadlaskonna palju lähemale mõistmisele, kuidas mutant p53 toetab vähi kasvu, näidates, et peamine tegur on selle vastastikmõju kaitsva "topeltega".
"Meie töö," lisab prof Strasser, "näitab selgelt, et vähi arengu ajal on normaalse p53" võitlus "kõige olulisem. See keelab valikuliselt p53 teatud, kuid mitte kõik tavapärased funktsioonid. "
Kuid teadlased tunnistavad, et nad peavad läbi viima täiendavaid uuringuid, et mõista, kuidas p53 toimib juba väljakujunenud vähkkasvajates, kuna see mõjutab tulevikus paremat ravi.
„Kindlaksmääratud kasvajad on sageli kaotanud oma normaalse koopia lk 53 geeni ja toodavad ainult mutantset p53 valku, ”selgitab dr Kelly.
"Kui mutant p53 toimib normaalse p53 vastu võitlemisel, ei pruugi see enam mängida rolli tuumorites, kus normaalset p53 ei toodeta," spekuleerib ta, märkides: "See tähendaks, et mutantset p53 blokeerivatel ravimitel poleks kliinilist kasu. ”
"Ja vastupidi," ütleb ta, "kui mutant p53 omab uusi kasvajaid soodustavaid vähki soodustavaid tegevusi, siis võib ravim, mis blokeerib mutantset p53, olla kasulik tuhandete patsientide raviks."
