Looduslik putukamürk tapab kaugelearenenud eesnäärmevähirakud
Üks kaugelearenenud eesnäärmevähi tunnuseid on vigane PTEN-kasvaja supressori geen. Nüüd, uurides ühendite mõju rakkudele, millel puudub PTEN, on teadlased avastanud, et looduslik putukamürk nimega degueliin võib sellised rakud tappa, häirides nende energiavarustust.
Deguelin kuulub ravimite klassi, mida tuntakse mitokondrite inhibiitoritena. Ravimid blokeerivad mitokondrite toimet.
Mitokondrid on rakkudes olevad pisikesed sektsioonid, mis muudavad rakus sisalduva glükoosi adenosiinitrifosfaadi (ATP) molekulideks, mis on energiaühikutena raku erinevate tööde kütmiseks.
New Yorgi Cold Spring Harbori laboratooriumi teadlased leidsid, et PTEN-i puuduvate rakkude töötlemine teatud tüüpi mitokondrite inhibiitoritega põhjustas rakkudel oma keskkonnast pärinevat glükoosi ATP saamiseks ja seejärel nende säilitamiseks mitokondritesse transportimiseks.
Rakud on justkui ilma PTENita, selgitab uuringu juht Lloyd Trotman, Cold Spring Harbouri laboratooriumi professor, ajendatud "tarbima suures koguses glükoosi", et aidata nende mitokondritel ellu jääda. Nad teevad seda seni, kuni kütus otsa saab ja surevad.
Teadlased kirjeldavad oma tööd - mis hõlmas prof Trotmani rühma välja töötatud metastaatilise eesnäärmevähi geneetilise hiire mudeli kasutamist - ajakirjas nüüd avaldatud artiklis Lahtriaruanded.
Nad pakuvad, et nende leiud näitavad, et õiges annuses võivad teatud mitokondrite inhibiitorid nagu degueliin - ja veel üks, mille nad tuvastasid - rotenoon - suudavad eesnäärmevähirakke hävitada terveid rakke kahjustamata.
Kuid nad märgivad ka, et ajastus ja tingimused peavad olema täpselt sobivad - näiteks ravim ei toimiks, kui glükoositase on kõrge.
"Lootus on," selgitab prof Trotman, "et nende ravimite hoolikalt ajastatud manustamine võib luua palju parema valikulise tapmise akna."
Eesnäärmevähk ja kasvaja supressorid
Pärast nahavähki on eesnäärmevähk meestel kõige levinum vähk Ameerika Ühendriikides, kus 2017. aastal avastas hinnanguliselt 161 360 inimest, et neil on see haigus.
Valdaval juhul diagnoositakse eesnäärmevähk enne, kui haigus on levima hakanud. Kuigi vähk on selles lokaliseeritud seisundis, on seda palju lihtsam ravida ja 5-aastane elulemus on peaaegu 100 protsenti.
Kuid kui vähk on muutunud metastaatiliseks - see tähendab, et see on levinud ja seadnud uued kasvajad teistesse kehaosadesse - on seda palju raskem ravida.
Meestel, kellel on diagnoositud metastaatiline või kaugelearenenud eesnäärmevähk, on keskmine 5-aastane elulemus 29 protsenti.
Oma uurimuses märgivad autorid, et "kaugelearenenud eesnäärmevähi tunnuseks" on see, et kaks kasvaja supressori geeni - PTEN ja p53 - ei tööta korralikult, kuna need on muteerunud.
Kui tuumori supresseerivad geenid töötavad korralikult, "aeglustavad nad rakkude jagunemist", parandavad purustatud DNA ja käivitavad programmeeritud rakusurma.
Seevastu vigased tuumori supresseerivad geenid ei suuda neid funktsioone täita ja tekitavad vigaseid rakke, mis võivad kontrollimatult kasvada ja põhjustada vähki.
Deguelin peatas vähi progresseerumise
Prof Trotman ja tema kolleegid väidavad, et USAs 3 miljonist eesnäärmevähki põdevast mehest on "ligikaudu 100 000 [PTEN ja p53] mutatsiooniga vähki".
See “ajendas” neid otsima ravimeid, mis võiksid toimida just eesnäärmevähi vastu, millel on muteerunud PTEN ja p53.
Kuna "mitmed uuringud" on näidanud, et ainult p53 kadumine ei põhjusta eesnäärmevähki, otsustasid nad keskenduda PTEN-ile.
Teadlased alustasid uuringut mitme katse abil, kasutades rakke nii PTEN-iga kui ka ilma selleta.
Nad leidsid, et degueliin suudab tappa mõlemat tüüpi rakke, kuid PTEN-ga (normaalne rakumudel) rakkude hävitamiseks vajalik annus oli 500 korda suurem kui PTEN-i (vähirakkude mudel) rakkude hävitamiseks vajalik annus.
Nad avastasid ka, et ravimil oli palju tugevam mõju rakkudele ilma PTENita, kuna nende mitokondrid tarbisid ATP-d selle asemel, et seda toota.
"See on täpselt vastupidine," ütleb prof Trotman, "mida mitokondrid peaksid tegema. Mitokondrid peaksid genereerima ülejäänud raku jaoks ATP. "
Lõpuks, kui nad testisid degueliini hiire "surmava" metastaatilise eesnäärmevähi mudelis, leidsid teadlased, et see peatas vähi progresseerumise.
Ravim nõuab madalat glükoositaset
Uurijad väidavad, et nende haavatavus, mille nende avastused on tuvastanud PTEN-puudulike rakkude korral, võib sillutada teed mitokondriaalsete inhibiitorite abil ravimatu eesnäärmevähi väga selektiivseks sihtimiseks.
Metformiin, laialdaselt välja kirjutatud diabeediravim, on samuti mitokondrite inhibiitor ja seda katsetatakse kliinilistes uuringutes juba vähivastase ravimina.
Autorid märgivad, et eesnäärmevähi korral näib, et ravi metformiiniga vähendab haigusest tingitud surmajuhtumeid, kuid mitte esinemissagedust.
"See viitab," lisavad nad, "et metformiin võib eelistada agressiivset [eesnäärmevähki]", ja praegu proovitakse seda teada saada. Nad teevad ettepaneku, et nende uued leiud „aitaksid neid jõupingutusi kaasa”.
Kuid nad märgivad, et nende uuring viitab ka sellele, et mitokondrite inhibiitorite "maksimaalse selektiivse tapmise" jõu saavutamiseks vajalik tingimus on "kasvajarakkude glükoosivarude ammendumine".
See näitaks vajadust diabeediga vastupidise ravistsenaariumi järele, kus metformiini võetakse vahetult pärast sööki, kui vere glükoositase on kõrge.
Autorid järeldavad:
"Meie tulemused viitavad hoopis sellele, et suurema selektiivsuse võib saavutada juhul, kui ravimeid manustatakse madalal vere glükoosisisaldusel."
