Äsja loodud ühend suurendab vähivastast immuunsust
Teadlased võisid leida viisi, kuidas aktiveerida vähi vastu võitlemisel keha "looduslikud tapja T-rakud". Tulemused võivad viia tõhusama raviviisini, mis peatab vähi leviku.
Uus uuring - nüüd avaldatud ajakirjas Rakukeemiline bioloogia - juhtis keemiaprofessor Amy Howell Connecticuti ülikoolist Mansfieldis.
Aastaid otsis prof Howell ja tema meeskond inimese immuunrakke aktiveerivat ühendit nimega Invariant natural killer T (iNKT) rakud.
iNKT rakud annavad meie immuunsüsteemile üliolulise laskemoona võitluses infektsioonide vastu, aga ka selliste haiguste vastu nagu vähk, luupus ja hulgiskleroos.
Vanemad uuringud on näidanud, et teatud ühendid võivad hiirtel aktiveerida iNKT rakke, stimuleerides teist tüüpi immuunrakkude, tsütokiinide, vastust.
Siiani on sarnase mängu saavutamine inimrakkudes teadlasi kõrvale hoidnud - osaliselt seetõttu, et iNKT rakkude aktiveerimine vabastas erinevat tüüpi tsütokiine: mõned stimuleerisid immuunvastust, teised aga pidurdasid seda.
Kuid nüüd on teadlased leidnud selle murede ümber, olles spetsiaalselt välja töötanud ühendi, et see ei vallandaks vastuolulist immuunreaktsiooni.
Ühendit nimetatakse AH10-7. Prof Howell ütleb selle kohta: "Selle valdkonna üks eesmärke on olnud tuvastada ühendeid, mis kutsuvad iNKT rakkudest kallutatuma või selektiivsema vastuse, ja me suutsime lisada AH10-7 funktsioonid, mis seda tegid."
AH10-7 õnnestub seal, kus teised on läbi kukkunud
Uus ühend on loodud nii, et see on selektiivselt suunatud ainult teatud tüüpi kasvajaga võitlevatele tsütokiinidele: Th1 tsütokiinidele.
Teadlased on seda püüdnud saavutada aastakümneid, varasemad uuringud on näidanud, et nn α-GalCer ligandide sünteetiline versioon - see tähendab ligandid, mis reguleerivad autoimmuunseid reaktsioone ja kuidas meie immuunsüsteem reageerib kasvajatele - suudab hiirtel võidelda kasvajatega.
Inimestele mõeldud efektiivse sünteetilise versiooni valmistamiseks tegid prof Howell ja tema meeskond selles kaks peamist muudatust.
Kõigepealt lisasid nad ligandis olevale suhkrule hüdrotsinnamoüülestri, mis stabiliseeris seda ja suurendas selle võimet aktiveerida iNKT rakke, hoides seda antigeenimolekulide pinna lähedal.
Teiseks muutsid nad molekuli alust, mis muutis ühendi sihtmärgiks Th1 tsütokiinid.
Mõlemad muudatused toimisid sünergiliselt, et muuta ühend inimese iNKT-rakkude aktiveerimiseks efektiivsemaks, selgitab prof Howell.
AH10-7 töötab hiirtel, millel on inimese sarnased rakud
Vastav uuringu autor Jérôme Le Nours, Austraalias Melbourne'is Monashi ülikooli struktuuribioloog selgitab tehnoloogiat, mida nad ühendi tööl nägemiseks kasutasid.
"Eksponeerides molekulaarse kompleksi kristalliseeritud vormi kõrge intensiivsusega röntgenikiirele Austraalia sünkrotroonis," ütleb Le Nours, "suutsime saada üksikasjaliku 3-D pildi muutumatu loodusliku tapja molekulaarsest koostoimest. T-raku retseptor ja AH10-7. "
"See võimaldas meil tuvastada struktuursed tegurid, mis vastutavad AH10-7 tugevuse eest iNKT-rakkude aktiveerimisel. See väärtuslik teadmine võib viia veelgi efektiivsemate metastaasivastaste ligandide tekkeni, ”lisab ta.
Lõpuks testisid teadlased ka ühendit hiirtel, mida oli geneetiliselt modifitseeritud inimese iNKT-rakkude vastuse kordamiseks. AH10-7 oli melanoomirakkude kasvu ja leviku peatamisel edukas.
Uuringu kaasautor, Connecticuti ülikooli keemia dotsent José Gascón võtab järeldused kokku.
"Sünteesisime uue ühendi, näitasime selle tõhusust bioloogiliste andmetega ja saime röntgenkristallograafia ja arvutusanalüüsi abil rohkem teada selle koostoimest valkudega."
"Pakume protokolle, et teised teadlased saaksid ratsionaalselt kujundada seotud molekule, mis kutsuvad iNKT rakkudest esile soovitud vastused," lisab ta.
