Parkinsoni tõbi: kas see „puuduv lüli” võib olla põhjus?
Nüüd on teadlased tuvastanud vigase rakuprotsessi, mis võib olla ühine Parkinsoni tõve erinevatele vormidele, ja pakuvad välja mehhanismi, mille kaudu see võib haiguseni viia.
See protsess hõlmab lipiidide või rasvmolekulide rühma, mida nimetatakse keramiidideks ja mida leidub rakumembraanides ning millel on oluline roll nende funktsioonides ja struktuuris.
Paber, mis on nüüd ajakirjas avaldatud Rakkude ainevahetus kirjeldab, kuidas meeskond Baylori meditsiinikolledžis Houstonis, TX, tegi ootamatu avastuse puuviljakärbse mudelis vigase geeniseisundi ja Parkinsoni sarnaste sümptomitega.
Varasemad uuringud on tuvastanud geenid ja rakudefektid, mis on seotud Parkinsoni tõve ja teiste sarnaste sümptomitega ajukahjustustega. Teadlased pakuvad, et keramiidid on „puuduv lüli“ kui ühendavad neid.
"Paljusid geene," väidab vanema uuringu autor Hugo J. Bellen, Baylori meditsiinikolledži molekulaar- ja inimgeneetika ning neuroteaduste professor, "on seostatud Parkinsoni tõve või Parkinsoni-laadsete haigustega; sellest hoolimata on endiselt vähe arusaama sellest, kuidas need geenid neid seisundeid põhjustavad. "
Parkinsoni tõbi ja parkinsonism
Parkinsoni tõbi mõjutab liikumist ja süveneb aja jooksul. Selle tüüpilisteks sümptomiteks on värisemine, lihasjäikus ja aeglus. Sellel võivad olla ka mittemotoorsed sümptomid, nagu unehäired, depressioon, ärevus ja väsimus.
Parkinsoni tõbe põeb kogu maailmas umbes 10 miljonit inimest, umbes 1 miljon elab USA-s.
Kui haigus tabab enamasti pärast 50. eluaastat, on noorematel inimestel selline vorm, mida nimetatakse varajase algusega Parkinsoni tõveks.
Haigus areneb närvirakkude ehk neuronite hävitamise tõttu aju osas, mis kontrollib liikumist. Rakud toodavad kemikaali nimega dopamiin, mis kannab aju ja ülejäänud keha vahel teateid, mis on olulised liikumise kontrollimiseks.
Parkinsonism on üldtermin haigusseisunditele, mis tekitavad sarnaseid sümptomeid kui Parkinsoni tõbi, eriti liikumise aeglus või bradükineesia, mis on "määravaks tunnuseks". Parkinsoni tõbi on parkinsonismi kõige levinum põhjus.
Parkinsonismi puuviljakärbse mudel
Uuring algas inimese geeni uurimisega PLA2GA6. Geeni mutatsioonid põhjustavad teadaolevalt parkinsonismi ja muid ajukoe kadumisega seotud häireid.
Varasemad uuringud on näidanud, et geen sisaldab juhiseid ensüümi nimega fosfolipaas. Ensüüm toimib fosfolipiididele - rasvade rühmale, mis on teadaolevalt närvisüsteemi olulised komponendid, kuid peale selle pole nende kohta palju teada.
Uurida PLA2GA6 rakkudes kasutasid teadlased parkinsonismi puuviljakärbse mudelit, mis on tehtud vaigistades iPLA2-VIA, mis on inimese geeni kärbse ekvivalent.
Kärbsed, kellel puudus geen, elasid kolmandiku võrra kauem kui tavalised kärbsed ja nende rakkudel olid sarnased tunnused kui inimese rakkudel PLA2G6 mutatsioonid.
Samuti kinnitasid teadlased kooskõlas varasemate uuringutega, et nooruslikud mutantkärbsed olid terved, kuid vananedes arenesid nad järk-järgult neurodegeneratsiooniga.
Närvisüsteemi puudused
Samuti leidsid nad, et geeni puudumisel oli kärbsetel veel kaks mõju: neil kulus füüsilistest mõjudest taastumiseks kauem aega, samuti ilmnesid progresseeruvad probleemid visuaalse reageerimisega. Mõlemad mõjud viitasid närvisüsteemi puudustele.
Elektronmikroskoopidega uurides mutantsete kärbeste silmis leiduvaid neuroneid, leidsid teadlased, et nende membraanid sisaldasid ebanormaalseid „lisandeid“ või tükke, mida tavalistel kärbsetel ei olnud.
Nad leidsid ka mitmeid muid kõrvalekaldeid, sealhulgas väärarenguga mitokondrid ja ebanormaalselt suured lüsosoomid. Mitokondrid on rakkude sees olevad sektsioonid, mis loovad rakule energiat. Mitokondrite kõrvalekaldeid leitakse sageli Parkinsoni tõve korral.
Lüsosoomid on veel üks rakkude sees olev kambritüüp, mis toimib kulunud rakumaterjalide, sealhulgas membraanide, ringlussevõtu keskustena.
Neid tulemusi koos vaadates näitavad nad, et iPLA2-VIA geen on oluline membraani õige struktuuri ja kuju säilitamiseks, ”märgib prof Bellen.
Teadlased eeldasid, et kuna iPLA2-VIA geen annab juhised fosfolipiididele mõjuva ensüümi valmistamiseks, nad leiaksid kärbsetel ilma geenita fosfolipiididega probleeme. See seletaks siis tulemusi.
Keramiidide roll
Kuid nende üllatuseks ei leidnud teadlased seda, mida nad ootasid. Mutantkärbeste fosfolipiidid käitusid normaalselt.
Niisiis pöörasid nad tähelepanu teistele lipiididele ja see oli siis, kui nad märkasid failides ebanormaalselt kõrgeid keramiide. iPLA2-VIA geen.
Seejärel andsid nad mõned mutantkärbse ravimid, mis blokeerivad keramiidi tootmist. Meeskond leidis, et võrreldes töötlemata mutantkärbestega ei olnud ravitud mutantsete kärbeste rakkudes mitte ainult madalam keramiidide sisaldus, vaid ka neurodegeneratsiooni sümptomid ja mitmed muud närvisüsteemi puudulikkused. Nende rakkudes oli ka vähem kõrvalekaldeid nende lüsosoomides.
Edasine uurimine näitas, et probleem seisnes keramiidides sisalduvate lipiidide taaskasutamises ja ringlussevõtus. Teine rakukomponent, mida nimetatakse retromeeriks, leiab ja ekstraheerib lipiidid enne lüsosoomidesse ringlusse sattumist ja saadab need membraanidele. Kui lipiide ei ekstraheerita, suunatakse need lõpuks ringlusse, et saada rohkem keramiidi.
Kui retromer ei tööta korralikult, suureneb keramiidide tase, mis põhjustab rakumembraanide jäikust. See loob nõiaringi, mis blokeerib retromeri veelgi, põhjustades keramiidi taseme edasist tõusu. Lõpuks põhjustab see neurodegeneratsiooni.
Muud lingid ja alfa-sünukleiin
Uuringu teises osas kinnitas meeskond, et mutantkärbsetel oli madalam retromeervalkude tase, mida nimetatakse VPS35 ja VPS26. Tavalistel kärbsetel kinnituvad need iPLA2-VIA valgu külge ja aitavad stabiliseerida retromeerfunktsiooni.
Edasised testid näitasid, et retromeerfunktsiooni paranemine viis mutantsete puuviljakärbeste täheldatud defektide vähenemiseni, iPLA2-VIA geen. "Huvitav," märgib prof Bellen, "mutatsioonid Vps35 geen põhjustab ka Parkinsoni tõbe. "
Teadlased kordasid tulemusi laboratoorselt kasvatatud loomade ajurakkude abil. Samuti leidsid nad, et Parkinsoni tõve korral ajus sageli leiduva valgu kõrge tase, mida nimetatakse alfa-sünukleiiniks, põhjustab ka retromeeride düsfunktsiooni, suuri lüsosoome ja keramiidi taseme tõusu.
Teadlased viitavad sellele, et nende leiud paljastavad uue seose Parkinsoni tõve varem seostamata tunnuste vahel.
"Me arvame, et meie töö on oluline, sest see viitab potentsiaalsele mehhanismile, mis viib parkinsonismi ja võib-olla Parkinsoni tõveni."
Prof Hugo J. Bellen
