Parkinsoni tõbi: teadlased leiavad uue sihtmärgi valgukomponentide hävitamiseks
Ensüümi blokeerimine võib peatada mürgiste valgukomponentide kogunemise, mis toimub Parkinsoni tõvega inimeste ajus.
Sellele järeldusele jõudsid Washingtoni Georgetowni ülikooli meditsiinikeskuse (GUMC) teadlased pärast ensüümi nimega USP13 uurimist hiirte ja inimeste ajus.
Uuring, mis ilmub ajakirjas Inimese molekulaargeneetika, võib olla esimene, mis selgitab USP13 rolli valgu tükkide toksilises kuhjumises ajus.
Valkude kogunemist nimetatakse Lewy kehadeks ja neid esineb ka teiste neurodegeneratiivsete haiguste korral, sealhulgas Lewy keha dementsus ja hulgisüsteemi atroofia.
"See uuring," ütleb juhtiv autor Xiaoguang Liu, GUMC neuroloogia dotsent, "pakub uusi tõendeid selle kohta, et USP13 mõjutab Lewy kehavalkude klompide arengut ja kliirensit, mis viitab sellele, et USP13 sihtimine võib olla Parkinsoni tõve ja teiste sarnaste terapeutiline sihtmärk neurodegeneratsiooni vormid. "
Parkinsoni tõbi ja Lewy kehad
Parkinsoni tõbi on degeneratiivne häire, mis mõjutab peamiselt liikumise kontrolli. Tüüpilisteks sümptomiteks on värisemine, jäikus ja bradükineesia, mis on liikumise aeglus.
Parkinsoni tõvega inimestel võivad tekkida ka uneprobleemid, ärevus, depressioon, kõhukinnisus ja väsimus.
Ameerika Parkinsoni tõve ühingu andmetel elab kogu maailmas hinnanguliselt 10 miljonit inimest Parkinsoni tõvega. See arv hõlmab umbes miljonit inimest Ameerika Ühendriikides.
Haigus avaldub peamiselt pärast 50. eluaastat, kuid on haruldasem vorm, mida nimetatakse varajase algusega Parkinsoni tõveks ja mis võib areneda nooremas eas.
Parkinsoni tõbi hävitab rakud ajupiirkonnas, mida nimetatakse substantia nigra'ks. Selle piirkonna närvirakud suhtlevad dopamiini-nimelise keemilise messengeri vabastamisega. See suhtlus aitab kaasa liikumise juhtimise "peenhäälestusele".
Teadlased pole päris kindlad, mis põhjustab dopamiini vabastavate rakkude surma Parkinsoni tõves, kuid Lewy kehad on nende kahtlusaluste nimekirjas kõrgel kohal.
Parkinsoni tõbe põdenud inimeste surmajärgsed eksamid on leidnud Lewy kehad mustanahaliste närvide rakkudest või neuronitest ja muudest ajuosadest.
Alfa-sünukleiiniks nimetatud valk on nende toksiliste ümmarguste struktuuride peamine komponent. Kuid selle valgu roll terves ajus on mõnevõrra ebaselge.
Alfa-sünukleiini ja ubikvitiini märgised
Teadlased teavad, et kui alfa-sünukleiinil on väikese valgu ubikvitiini sildid, tulevad ensüümid ja viivad selle hävitamiseks minema. Proteiinide märkimist kliirensiks ubikvitiini siltide abil nimetatakse ubikvitinatsiooniks.
Hiljutine uuring näitab, et USP13 eemaldab ubikvitiini märgised alfa-sünukleiinilt. Selle tulemusena ei puhasta ensüümid valku ära ja see koguneb mürgiste Lewy kehade moodustamiseks.
Teadlased näitasid, et USP13 blokeerimine Parkinsoni tõve hiiremudelites muutis Lewy kehad kadunuks ja peatas nende uuesti moodustumise.
See järgnes avastusele, et Parkinsoni tõvega inimeste surmajärgne ajukude sisaldas kõrgel tasemel USP13.
Meeskond uuris ka suhet USP13, alfa-sünukleiini ja teise Parkinsoni tõvega seotud valgu, mida nimetatakse parkiiniks.
USP13 peatas parkini oma töö tegemise
Parkin aitab suunata valkude lagunemist rakkudes. See tunnetab ubikvitiini märgiseid ja suunab märgistatud valgu lagunemisele. Teadlased on tuvastanud seoseid mõne Parkinsoni tõve vormi ja "parkiini funktsiooni kadumise" vahel.
Näib, et ubikvitiinimärgiste eemaldamisega takistab USP13 parkiinil alfa-sünukleiini suunamist raku jäätmekäitlusprotsessi.
Parkinsoni tõve hiire mudeleid kasutades näitas meeskond, et nii alfa-sünukleiini märgistamine kui ka hävitamine suurenesid, kui hiirtel puudus USP13.
Nendel hiirtel oli vähem dopamiinirakkude hävitamist ja motoorse funktsiooni paranemine.
Teadlased soovivad nüüd välja töötada USP13 blokaatori, mida arstid saaksid kasutada osana ravist, mis on suunatud valgu kliirensile neurodegeneratiivsete haiguste, näiteks Parkinsoni tõve korral.
"Neurotoksiliste valkude, sealhulgas alfa-sünukleiini kliirens võib sõltuda tasakaalust ubikvitineerimise ja ubikvitineerimise vahel."
Xiaoguang Liu, GUMC
