Parkinsoni tõbi: modifitseeritud valk töötab nagu ravim
Uus uurimus, avaldatud ajakirjas Molekulaarne neurobioloogiapakub välja paljutõotava uue strateegia dopamiini funktsionaalse taseme taastamiseks ajus: looduslikult esineva valgu muutmine nii, et see saaks ajurakkudesse siseneda ja seda ravimina kasutada.
Parkinsoni tõbi, järk-järgult nõrgestav neuroloogiline seisund, mis mõjutab umbes 1 miljonit inimest Ameerika Ühendriikides, on põhjustatud dopamiini tootvate neuronite kadumisest.
Praegu otsivad teadlased strateegiaid kas nende funktsionaalsuse asendamiseks või taastamiseks või dopamiini taseme tõstmiseks, mis on liikumise kontrollimiseks ülioluline neurotransmitter.
Näiteks hiljuti on teadlased valguse abil kasutanud ravimit, mis blokeerib ajus teatud retseptoreid. Nende retseptorite blokeerimine suurendab dopamiini.
Teistes uuringutes on kasutatud vitamiini B-3 dopamiini tootvate neuronite surma peatamiseks või oletatud, et dopamiini suurendamine ainult lühikeste pursketena, mitte pidevalt, võib aidata liikumist kontrollida.
Nüüd läheneb uus uuring teisele lähenemisele. Toetudes varasematele uuringutele, mis tõid Parkinsoni tõve jaoks paljutõotava ravimi sihtmärgina välja valgu nimega Nurr1, on rahvusvaheline teadlaste meeskond muutnud valku viisil, mis võimaldab tal siseneda ajurakkudesse.
Selles vormis võib looduslikult esinev valk aidata dopamiinergilistel neuronitel ellu jääda, selgitavad teadlased oma töös, mille esimene autor oli Dennis Paliga, Saksamaa Ruhr-Universität Bochumi molekulaarse neurobiokeemia töörühmast.
Nurr1 valgu modifitseerimine
Paliga ja meeskond selgitavad, et Nurr1 on transkriptsioonifaktor, millel on oluline roll dopamiini tootvate neuronite arengus ja säilitamises aju piirkonnas, mida nimetatakse substantia nigra'ks.
Autorite viidatud varasemad uuringud on leidnud Parkinsoni tõve korral Nurr1 valgu defitsiidi, mis viib veendumuseni, et Nurr1 taseme täiendamine võib olla hea ravistrateegia.
Transkriptsioonifaktorid aitavad rakkudel areneda, sidudes tuumas oleva DNA-ga ja "otsustades", millised geenid dekodeeritakse nii, et need moodustavad valgud.
Kuid loomulikul kujul ei saa Nurr1 rakkudesse siseneda väljastpoolt. Niisiis, Paliga ja meeskond otsisid võimalusi, kuidas anda sellele "signaali hoogu", mis teda seda tegema innustaks.
Bakterist loodud valgufragmendi kinnitamine Bacillus anthracis Nurr1-le osutusid teadlaste otsitud tõukeks.
"Meie kasutatud bakterivalgu fragment ei põhjusta haigusi," nendib vastav autor Rolf Heumann. "[Ma] ei sisalda lihtsalt käsku midagi lahtrisse transportida," lisab ta.
Kui modifitseeritud valk rakku siseneb, eraldub see bakterivalgu fragmendist, vabalt sihtides geene, mis käivitavad dopamiini tootmise.
Kuidas muudetud Nurr1 peatab neurodegeneratsiooni
Täpsemalt näitasid Paliga ja tema kolleegide edasised laborikatsed, et Nurr1 modifitseeritud versiooni manustamine suurendas ensüümi taset, mis on võtmetähtsusega dopamiini sünteesis - protsess, mis on sageli häiritud Parkinsoni tõves.
Ensüümi nimetatakse türosiinhüdroksülaasiks. Rakukultuurid on näidanud, et Nurr1-ga töödeldud rakud tootsid seda ensüümi rohkem kui nende ravimata kolleegid. Rakkude töötlemine valguga vähendas aga ka teise valgu, mida nimetatakse Nur77, tootmist, mis reguleerib rakusurma.
Lõpuks testisid teadlased Nurr1 toimet dopamiini tootvatele neuronitele, mida oli neurotoksiiniga ravitud, et simuleerida Parkinsoni tõve mõjusid. Modifitseeritud Nurr1 peatas neuronite degeneratsiooni.
"Need leiud," selgitavad uuringu autorid, "võivad olla olulised Nurr1 transkriptsioonifaktori tuumaenergiaga toimetamiseks Parkinsoni tõve valgupõhise ravi kontekstis."
Uuringu kaasautor Sebastian Neumann, kes on seotud molekulaarse neurobiokeemia töörühmaga, kommenteerib ka tulemusi.
"Loodame, et saame niiviisi sillutada teed uuele Parkinsoni ravile […] Siiski võib meie Nurr1 sulandvalk lihtsalt käivitada uue lähenemisviisi väljatöötamise."
Sebastian Neumann
"Veel on vaja astuda palju samme, et selgitada, kas modifitseeritud valk jõuab konkreetselt aju õigete rakkudeni ja kuidas seda saaks rakendada," lõpetab Neumann.
