Teadlased leiavad vähktõvega võitlemiseks uue ravimite kombinatsiooni
Teadlased on avastanud, et teatud ravimikombinatsioonil võib olla melanoomi, seda tüüpi vähi, mis tavaliselt esineb nahas, vastu olulisem mõju kui teistel ravimitel.
Hiljutiste uuringute kohaselt on melanoomi blokeerimise üks parimaid viise proteiinkinaasi inhibiitorite manustamine, mis takistavad teatud spetsialiseeritud ensüümide toimet.
Seda tüüpi vähihaigete valgukinaasi inhibiitoritega ravimise peamine puudus on see, et nad omandavad sageli ravimite suhtes resistentsuse, muutes need ebaefektiivseks.
Cambridge'is asuva Massachusettsi tehnoloogiainstituudi teadlased usuvad siiski, et nad võisid leida viisi proteiinkinaasi inhibiitorite mõju suurendamiseks ja nende suhtes resistentsuse vältimiseks.
Spetsialistid väidavad, et valgukinaasi inhibiitorite kombineerimine ribonukleaasiravimitega võib melanoomi ravi parandada.
Ribonukleaasid võivad "lahti harutada" RNA - molekuli, mis aitab geene kodeerida ja dekodeerida, samuti reguleerida geenide ekspressiooni. Samuti panid nad "kilbi" viirusliku RNA vastu, mis on teatud agressiivsete viiruste geneetiline materjal.
"Me avastasime, et seda ribonukleaasiravimit saab soodsalt siduda teiste vähi kemoteraapiliste ainetega ja lisaks sellele oli paaristamine loogiline mõte selle aluseks oleva biokeemia seisukohalt," selgitab uue uuringu vanemautor prof Ronald Raines.
Teadlased teatavad oma avastustest Molekulaarne vähiravi ajakiri.
Uue ravimi väljamõtlemine
Prof Raines ja tema laboris töötavad teadlased on umbes 20 aastat uurinud ribonukleaase eesmärgiga toota uut vähiravimit.
Samal ajal on uurimisrühm uurinud ka ribonukleaasi inhibiitorit, mis on ribonukleaase blokeeriv valk. Need valgud mõjutavad rakke negatiivselt, kui nende aktiivsus pole piiratud.
Ribonukleaasiga seotud ribonukleaasi inhibiitori poolväärtusaeg (mõõtes, kui kaua aine suudab säilitada oma aktiivsust) oli vähemalt 3 kuud, selgitab prof Raines.
"See tähendab, et kui ribonukleaas peaks rakkudesse tungima, on olemas uskumatu kaitsesüsteem," lisab ta.
Et luua ribonukleaasivastane vähivastane ravim, mida nad saaksid katsetes katsetada, muutsid teadlased ribonukleaasi nii, et selle inhibiitorid seonduksid sellega vähem tihedalt, andes seondunud molekulidele poolväärtusaja vaid mõne sekundi.
Meeskond selgitab, et I faasi kliinilises uuringus on ribonukleaasiravim edukalt stabiliseerinud vähki ligikaudu 20 protsendil osalejatest.
„Kahe strateegia ristmik”
Praeguses uuringus otsustasid teadlased ribonukleaasi inhibiitori välja töötada inimese rakkudes, mitte in vitro Escherichia coli (E. coli), mis oli nende lähenemisviis kuni selle hetkeni.
Teadlased leidsid, et see versioon võib luua sidemeid, mis on 100 korda tugevamad kui aastal toodetud inhibiitorid E. coli, kuigi valgud olid struktuurilt identsed.
Kui nad uurisid, miks inimrakkudes toodetud ribonukleaasi inhibiitorid nii tihedaid sidemeid lõid, leidsid uurijad, et neil on täiendavaid fosfaatrühmi, mis kinnituvad protsessis, mida nimetatakse fosforüülimiseks, ja mis näib neile lisajõudu andvat.
Pealegi toimus fosforüülimine tänu valgukinaaside toimele, mis moodustavad osa signaalirajast, mida nimetatakse ERK-ks, mis on juhtumisi ka paljudes vähirakkudes üliaktiivne.
Kaks melanoomi ravis kasutatavat proteiinkinaasi inhibiitorit - trametiniib ja dabrafeniib - võivad selle tee blokeerida. Need tähelepanekud võimaldasid teadlastel leida seose ribonukleaaside ja proteiinkinaaside vahel, mis viitab uuele topelt rünnakuliinile vähi vastu.
"See oli kahe erineva strateegia juhuslik ristumine, sest me arvasime, et kui saaksime neid ravimeid kasutada ribonukleaasi inhibiitori fosforüülimise ärahoidmiseks, siis saaksime ribonukleaasid vähirakkude hävitamisel tugevamaks muuta."
Prof Ronald Raines
Paljutõotav uus lähenemine
Seda hüpoteesi inimese melanoomirakkudes katsetades leidsid teadlased, et nad on õigel teel. Kinaasi inhibiitorite ja ribonukleaasi kombinatsioon oli vähirakkude suhtes efektiivsem ja teadlased manustasid neid madalamates kontsentratsioonides.
Kinaasi inhibiitor peatas ribonukleaasi fosforüülimise, hõlbustades selle aktiivsust RNA vastu ja muutes selle rakkude tervisele vähem potentsiaalselt kahjulikuks.
Lõpuks soovivad uurijad seda lähenemisviisi katsetada vähihaigetel, lootes, et uus ravimikombinatsioon hoiab ära vähkkasvajate raviresistentsuse. Esimene samm on aga kombinatsiooni testimine hiire mudelis.
Meeskond on ka geneetiliselt välja töötanud hiirte rühma, mis ei tooda ribonukleaase. Nende eesmärk on kasutada hiiri, et paremini mõista, kuidas ribonukleaasid loomulikult toimivad.
"Loodame, et saame uurida suhteid paljude ravimifirmadega, kes arendavad ERK raja inhibiitoreid, ühendada ja kasutada meie ribonukleaasiravimit koos kinaasi inhibiitoritega," ütleb prof Raines.
