See ravim ei suutnud vähki ravida, kuid see võib dementsust parandada
Dementsust - mitmesuguste neurodegeneratiivsete seisundite, mis hõlmavad mälukaotust ja muid kognitiivsete häirete vorme, katusmõiste - on raske ravida, kuna selle põhjused pole teada. Teadlased teevad siiski hoolikat edu.
California ülikooli (UC) haridusteaduste harrimani professor Santa Barbara dr Kenneth Kosik juhtis hiljuti ekspertide rühma, kes keskendus tuntud ravimi kasutamisele valgu toksilise kogunemise raviks ajus .
Tavaliselt mängivad tau-valgud mikrotuubulite stabiliseerimisel rolli. Need on aksonite elemendid, “tüved”, mis seovad neuroneid (ajurakke) ja võimaldavad neil suhelda.
Võiks “mõelda [tau valke] kui sidemeid raudteedel, mis hoiavad mikrotuubulite radasid koos,” selgitab dr Kosik.
Kuid võib-olla mutatsiooni tagajärjel hajuvad tau-valgud mõnikord valesti, mis tähendab, et need muutuvad kleepuvaks ja halvasti lahustuvaks, "ummistavad" ajurakkude vahelisi seoseid.
Need muutused on kooskõlas dementsuse vormi, mida nimetatakse frontotemporaalseks dementsuseks, arenguga, mis mõjutab aju ajalisi ja otsmikusagaraid, mille tulemuseks on emotsionaalse väljenduse, käitumise ja otsustusvõime halvenemine.
“Patsientidel ei esine selles seisundis esialgu väga palju mäluprobleeme, kui üldse. Nad kipuvad näitama rohkem psühhiaatrilisi probleeme, sageli impulsiivsete isiksustega, kus nad käituvad ebasobivalt, ”märgib dr Kosik.
Uus dementsusravi võimalus
Selles uuringus kogus dr Kosiku meeskond naharakkude proove inimestelt, kellel olid tau vormid muteerunud. Seejärel muutsid teadlased laboris need proovid võetud rakud tüvirakkudeks ja seejärel neuroniteks, et nad saaksid jälgida, millised geneetilised mutatsioonid võivad tau mõjutada.
Tulemused, millest teadlased ajakirjas teatavad Teaduse tõlke meditsiin, näitas, et kolm geeni avaldasid tau mutatsioonides düsregulatsiooni.
Nendest kolmest geenist keskendus meeskond siiski ühele - RASD2 - mis juhib energiat tootvate molekulide, mida nimetatakse GTPaasideks, aktiivsust.
"Inimesed olid juba rääkinud sellest geenist, mis võib olla seotud Huntingtoni tõvega, mis on veel üks neurodegeneratiivne haigus," selgitab dr Kosik, lisades, et RASD2 ja veel üks sarnane geen nimega RAS on pälvinud teadlaste suurt tähelepanu, kuna nad näivad reageerivat narkootikumidele.
"Seal on ravimeid või potentsiaalseid ravimeid või väikeseid molekule, mis võivad mõjutada selle geeni taset," märgib dr Kosik.
Õppimise ajal RASD2, huvitas teadlasi GTPaas nimega RHES, mida see geen kodeerib. Kuigi RHES-i aktiivsus valguna on uuringute tavapärane eesmärk, olid meeskond huvitatud selle GTPaasi muudest aspektidest.
"Mida me lõpuks keskendusime, oli asjaolu, et see valk ja kõik selle perekonna liikmed on rakumembraaniga väga huvitavalt seotud," ütleb dr Kosik.
Ta selgitab, et RHES kinnitub rakumembraanide siseküljele süsinikuahela kaudu, mida nimetatakse farnesüülrühmaks. Teadlased nimetavad kinnitusprotsessi kui “farnesüülimist”.
Töö olemasoleva ravimiga
"On olemas ensüüm nimega farnesüültransferaas, mis võtab selle valgu RHES ja kinnitab selle membraanile, ja otsustasime sellele reaktsioonile keskenduda," ütleb dr Kosik, tunnistades, et "[see] oli natuke hüpe mine suunas. "
Farnesüültransferaasi varasemad uuringud on keskendunud farnesüülimise häirimisele, hüpoteesides, et see tegevus võib aidata vähkkasvajate ravis. Tegelikult "[osutub, et selle kategooria ravimeid, mida nimetatakse farnesüültransferaasi inhibiitoriteks, on inimestel testitud," osutab dr Kosik.
Ta märgib, et need ravimid on "ohutud", kuigi "nad ei töötanud vähi korral". Kas farnesüültransferaasi inhibiitorid võiksid siiski dementsusravina töötada? Selle seadsidki kindlaks UC Santa Barbara teadlased.
Nad testisid dementsuse hiiremudelites vähiravina ebaõnnestunud ravimit - Lonafarnib - ja see katse oli paljutõotav. Hiired, kellel oli 10. nädalal ebakorrapärane käitumine, käitusid 20. nädalal normaalselt.
Näriliste aju skaneerides leidsid teadlased, et ravim on peatanud ajus põletiku ja koekahjustused. See oli ka oluliselt vähendanud tau-sasipundarite arvu - need kleepuvad kogunemised olid tegelikult kõik mujal kui hipokampuses, ajupiirkonnas, millel on mälu meenutamisel kõige olulisem roll.
“Ravim on väga huvitav. Tundub, et sellel on selektiivne mõju ainult tau vormidele, mis on eelsoodumusega neurofibrillaarsete puntrate moodustamiseks, ”täheldab dr Kosik.
Paljutõotav, kuid praegu piiridest väljas
Tagamaks, et Lonafarnib tegutses farnesüülitud RHES-i rünnates, uurisid teadlased veel ühte dementsuse hiire mudelite komplekti, milles nad aktiveerisid RHES-i tootmist blokeeriva geeni.
Sel juhul paranes hiirte käitumine samamoodi nagu Lonafarnibi ravimisel, mis tõestab, et ravimi toime farnesüülitud RHES-ile on selle kasulikkuse eest vastutav.
"See paneb meid mõtlema, et kuigi ravim on tõepoolest üldine farnesüültransferaasi inhibiitor, on üks viis, kuidas see tegelikult toimib, sihtotstarbeliselt RHES-i farnesüülimine. Ja õnneks pole teised farnesüüli inhibeerimised, mida see samuti teeb, toksilised. "
Dr Kenneth Kosik
Nüüd on UC Santa Barbara teadlased huvitatud oma uurimistöö järgmisest sammust ja esimeste kliiniliste uuringute korraldamisest vabatahtlike inimestega.
Esimene samm siit, selgitab meeskond, oleks tagada, et ravim pääseb läbi inimese aju ja jõuab sihtmärgini: farnesüülitud RHES neuronites.
Kuid teadlased seisavad juba silmitsi suure takistusega, sest Lonafarnibi tootjad katsetavad ravimit praegu veel ühe näidustuse jaoks, nimelt progeeriaks nimetatava geneetilise häire raviks.
Seega on Lonafarnib keelatud, kuni selle uuringu tulemused tulevad ja ravim saab heakskiidu. "See on suur väljakutse," tunnistab dr Kosik.
