Miks muutuvad mõned rinnavähid ravikindlaks?
Enamik rinnavähkidest on östrogeeni retseptori suhtes positiivsed, see tähendab, et hormoon östrogeenilt saadud signaalid soodustavad kasvajate kasvu. Nende vähkide leviku peatamiseks määratakse tavaliselt östrogeeni inhibiitorid. Aga mis juhtub, kui kasvajatel tekib raviresistentsus?
Uuringud näitavad, et “ligikaudu 70 protsenti” kõigist rinnavähkidest on östrogeeniretseptor-positiivsed (ER-positiivsed).
Seda tüüpi vähki ravitakse tavaliselt ravimitega - näiteks tamoksifeen ja fulvestrant -, mis kas vähendavad hormooni taset või pärsivad östrogeeni retseptoreid, et vältida kasvajate levikut. Seda tuntakse kui endokriinset ravi.
Ligikaudu kolmandikul nende ravimitega ravitud inimestest tekib aga resistentsus nende vastu, mis mõjutab negatiivselt nende ellujäämisvõimalusi. Mehhanismid, mis on aluseks kasvajate vastupanuvõimele teraapiale, ei ole hästi mõistetavad ja kujutavad endast praegu suurt väljakutset.
Hiljuti on aga Bostonis asuva Dana-Farberi vähiinstituudi spetsialistid teinud märkimisväärseid edusamme selle avastamisel, mis täpselt toimub nende inimeste kehas, kelle puhul endokriinne ravi ei toimi.
Instituudi funktsionaalse vähi epigeneetika keskuse direktor dr Myles Brown ja tema kolleegid uurisid, kuidas teatud geenimutatsioonid muudavad vähirakud vastupidavamaks, hõlbustades metastaase. Teadlased loodavad, et nende leiud võivad lõpuks viia tõhusamate lähenemisviisideni patsientidele, kes ei reageeri hästi traditsioonilisele ravile.
Meeskonna uuringu tulemused avaldati ajakirjas Vähirakk.
Mutatsioonid, mis takistavad ravi
Eelmises uuringus nägid dr Rinath Jeselsohn - kes oli ka uue uuringu kaasjuhataja - ja endine meeskond, et vähirakkude östrogeeniretseptori geeni mutatsioonid olid suures osas vastutavad vähi ravivastuse eest.
Sel korral täheldasid teadlased neid mutatsioone endokriinset ravi saanud naiste metastaatilistes kasvajates ega olnud sellele reageerinud.
Selle avastuse järel analüüsisid dr Jeselsohn ja tema kolleegid neid mutatsioone, kasutades ER-positiivse rinnavähi laborimudeleid, märkides, et need toetavad vähi resistentsust tamoksifeeni ja fulvestrandi suhtes.
Uus uuring näitas täiendavaid mehhanisme, millest teadlased polnud varem teadlikud.
Lisaks kasvajate östrogeenipuudusega kohanemisele võimaldasid geneetilised mutatsioonid ka geenide aktiveerimist, mis võimaldaks vähkkasvajatel veelgi levida.
Selliseid mutatsioone - mis võimaldavad geenidel omandada üllatavaid ja uudseid funktsioone - nimetatakse neomorfseteks mutatsioonideks.
Seetõttu on geneetiliste mutatsioonide mõju kahekordne, võimaldades vähkkasvajal samaaegselt läbi viia kaks erinevat „rünnakuliini“.
"[E] ven, kuigi ravimiteraapiad valivad kasvajaid, mis võivad kasvada ilma östrogeenideta," selgitab dr Brown, "mutatsioonid annavad kasvajale ka metastaatilise eelise."
Kombineeritud ravi resistentsete vähkide korral
Kui nad märkisid mutatsioonide mõju rinnavähi kasvajatele, pöördusid dr Brown ja tema kolleegid kaasaegsete geeniredigeerimisvahendite - nimelt CRISPR-Cas9 - poole, et täpselt määrata, millised geenid olid östrogeeniretseptoriga seotud muutuste keskmes.
See näitas, et eriti üks geen, mida nimetatakse CDK7, võib olla uute vähiravimite sihtmärk. See geen kodeerib tavaliselt ensüümi tsükliinist sõltuvat kinaasi 7.
Dr Brown ja meeskond tundsid erilist huvi selle geeni kui sihtmärgi potentsiaali vastu, kuna olemasolevad uuringud on juba leidnud viise CDK7 ekspressiooni blokeerimiseks.
Nathanael Gray, samuti Dana-Farberi vähiinstituudist, katsetas mõni aasta tagasi CDK7 inhibiitorit. Seda eksperimentaalset inhibiitorit nimetatakse THZ1 ja see näitas potentsiaali ravimi fulvestrandi abivahendina.
Fulvestrandi ja THZ1 kombinatsioon oli efektiivne nii ER-positiivse rinnavähi rakukultuurides kui ka haiguse loommudelites, pidurdades kasvaja kasvu märkimisväärselt.
Dr Brown ja tema kolleegid usuvad, et ühendades kaks ja kaks justkui kõigi nende Dana-Farberi vähiinstituudi juhitud uuringute kombineeritud tulemuste abil, võivad spetsialistid välja töötada tõhusad ravimeetodid ER-positiivsete rinnavähi korral mis ei allu ainult endokriinsele ravile.
"Need tulemused toetavad selle kombinatsiooni potentsiaali terapeutilise strateegiana ületada ER mutantide põhjustatud endokriinset resistentsust," soovitavad teadlased.
Dr Jeselsohn ja tema kolleegid üritavad praegu välja töötada sobivaid CDK7 inhibiitoreid ja nad "loodavad neid ravimeid testida ja töötada välja kliiniline uuring ER-positiivse metastaatilise rinnavähiga patsientidele".
