Läbimurre: teadlased parandavad Alzheimeri tõve geeni
Murrangulised uuringud näitavad esimest korda, kuidas Alzheimeri tõve kõige tuntum geneetiline riskitegur põhjustab märke inimese ajurakkudes. Samuti õnnestus teadlastel geen parandada ja selle kahjulik mõju kustutada.
Apolipoproteiini (APOE) geeni keerukat rolli Alzheimeri tõve arengus on põhjalikult uuritud.
Näiteks teadlased teavad, et APOE4 geenivariandi ühe eksemplari olemasolu suurendab Alzheimeri tõve riski kaks kuni kolm korda.
Ja selle geneetilise variandi kahe eksemplari olemasolu korral on see inimeste risk 12 korda suurem.
Tavaliselt on APOE roll anda juhiseid samanimelise valgu loomiseks.
Koos rasvadega loob APOE lipoproteiine, mis aitavad transportida ja reguleerida kolesterooli taset kogu meie vereringes.
Tundub, et geeni E4 versioon on eriti aju kahjustav, mitmed uuringud näitavad, et see geneetiline variant suurendab toksilise amüloid beeta ja tau kogunemise riski.
Aga miks see nii on? Mis muudab selle geeni E4 variandi nii palju kahjulikumaks kui teised variandid?
Kalifornias San Franciscos asuva Gladstone'i instituudi teadlased soovisid sellest teada saada. Nende leiud on äsja ajakirjas avaldatud Loodusmeditsiin.
APOE4 uuriti esimest korda inimrakkudes
Täpsemalt soovisid teadlased leida ja mõista peenet, kuid siiski olulist erinevust E3 ja E4 variantide vahel, mis muudab APOE4 geeni nii laastavaks.
Kas on juhtum, et E4 variant muudab APOE3 osa oma funktsioonidest kaotsi? Või on nii, et rohkem APOE4-l on toksiline toime?
Juhtivteadur dr Yadong Huang - San Francisco California ülikooli neuroloogia ja patoloogia professor - selgitab selle küsimuse olulisust.
"Selle küsimuse käsitlemine on põhimõtteliselt oluline," ütleb ta, sest see muudab probleemi käsitlemist. Kui kahju on põhjustatud valgu funktsiooni kadumisest, peaksite nende funktsioonide täiendamiseks suurendama valgu taset. "
"Kuid kui valgu akumuleerumine põhjustab toksilist funktsiooni, soovite valgu tootmist vähendada, et blokeerida selle kahjulik mõju."
Selle teadmiseks modelleerisid teadlased haigust inimrakkudes, uurides esmakordselt APOE4 mõju inimese ajurakkudele. Dr Huang selgitab, miks oli haigusmudeli muutmine iseenesest tohutu samm Alzheimeri tõvest.
"Paljud ravimid," selgitab ta, "töötavad hiiremudelis suurepäraselt, kuid seni on nad kõik kliinilistes uuringutes läbi kukkunud. Üks murekoht selles valdkonnas on olnud see, kui halvasti need hiiremudelid inimeste haigusi jäljendavad. "
Hiirtel ja inimestel: uuring leiab erinevusi
Rakendades tüvirakkude tehnoloogiat Alzheimeri tõvega inimeste naharakkudele, kellel oli APOE4 geeni kaks eksemplari, lõid dr Huang ja tema meeskond neuronid.
Teadlased lõid ajurakke ka naharakkude abil inimestelt, kellel ei olnud Alzheimeri tõbe ja kellel oli kaks APOE3 geeni koopiat.
Teadlased leidsid, et inimese ajurakkudes on APOE4 valgul "patogeenne konformatsioon" - see tähendab, et sellel on ebanormaalne vorm, mis takistab selle õiget toimimist, mis toob kaasa rea haigusi põhjustavaid probleeme.
Nimelt "kirjutavad autorid, et" APOE4 ekspresseerivatel neuronitel oli kõrgem tau fosforüülimise tase ", mis" ei olnud seotud nende suurenenud amüloid- [beeta] peptiidide tootmisega ja […] ilmnes neil GABAergiline neuronite degeneratsioon. "
Oluline on ka see, et nad leidsid, et "APOE4 suurendas [amüloid-beeta] tootmist inimese, kuid mitte hiire neuronites."
"APOE4 toimel amüloid beetale on oluline liigiline erinevus," selgitab esimese uuringu autor Chengzhong Wang.
"Amüloid beeta tootmise suurenemist hiire neuronites ei nähta ja see võib potentsiaalselt selgitada mõningaid erinevusi hiirte ja inimeste vahel seoses ravimi efektiivsusega. See on tulevase ravimiarenduse jaoks väga oluline teave. ”
Chengzhong Wang
Vigase geeni parandamine
Järgmisena tahtsid dr Huang ja meeskond näha, kas haiguse põhjustas APOE3 kadumine või APOE4 kuhjumine.
Niisiis võrreldi neuroneid, mis ei tootnud valgu E3 ega E4 varianti, rakkudega, kuhu oli lisatud APOE4.
Esimene käitus jätkuvalt normaalselt, samas kui APOE4 lisamine viis Alzheimeri tõvega sarnaste patoloogiateni. See kinnitas fakti, et haiguse põhjustab APOE4 olemasolu.
Viimase sammuna otsis dr Huang ja tema meeskond võimalusi vigase geeni parandamiseks. Selleks rakendasid nad varem väljatöötatud APOE4 “struktuuriparandajat”.
Niinimetatud struktuuri korrektor on näidatud varasemates uuringutes, mida juhtis sama dr Huang, et APOE4 struktuur muutus nii, et see näeks välja ja käituks rohkem nagu solvav APOE3.
Selle ühendi manustamine inimese APOE4 neuronitele parandas defekte, kõrvaldades seeläbi haiguse tunnused, taastades rakkude normaalse funktsiooni ja aidates rakkudel kauem elada.
Teadlased järeldavad:
"APOE4-ekspresseerivate neuronite ravi väikemolekulilise struktuuri korrektoriga leevendas kahjulikke mõjusid, näidates seega, et APOE4 patogeense konformatsiooni korrigeerimine on APOE4-ga seotud [Alzheimeri tõvega] otstarbekas ravimeetod."
