ALS: Uus tehnika hoiab ära toksiliste valkude ladestumise rakkudes
Valdaval enamikul inimestel, kellel tekib harvaesinev neuroloogiline haigus, amüotroofne lateraalskleroos, on üks ühine joon: vigase TDP-43 valgu toksiline kogunemine kahjustatud närvirakkudesse.
Surmajärgsed tõendid näitavad, et 97 protsenti amüotroofilise lateraalskleroosiga (ALS) põdevatest inimestest omavad neid toksilisi valgu hoiuseid.
Samuti on tõendeid selle kohta, et vigast TDP-43 esineb 45 protsendil frontotemporaalsest dementsusest, 60 protsendil Alzheimeri tõvest ja 80 protsendil kroonilise traumaatilise entsefalopaatia juhtudest.
Nüüd on Pennsylvania Pittsburghi ülikooli teadlased välja töötanud lähenemisviisi, mis võiks takistada mürgiste TDP-43 sademete teket.
Nad taastasid tingimused, mis põhjustasid TDP-43 kogunemise, millele järgnes rakusurm inimese kultiveeritud närvirakkudes.
Siinkohal märkasid nad, et hoiused tekkisid alles siis, kui puudusid teatud molekulid, mis olid suunatud TDP-43-le, nimelt valgu RNA sidumispartnerid. Puuduvate RNA sidumispartnerite tegevust jäljendava molekuli lisamine takistas aga rakkudes TDP-43 ladestumist.
Uuring, mis nüüd ajakirjas kajastub Neuron, on ainulaadne selle poolest, et keskendub pigem valkudele kui geenidele.
"Selle asemel," selgitab vanema uuringu autor Christopher J. Donnelly, Ph.D., kes on neurobioloogia dotsent, "patsiendi alamrühmas haigust põhjustava geeni sihtimisele, me oleme suunatud valkudele, mis peaaegu kõik nemad."
"Seda pole kunagi varem tehtud," lisab ta.
ALS asub neurodegeneratiivses spektris
ALS, progresseeruv seisund, põhjustab vabatahtlikku liikumist kontrollivate närvirakkude või neuronite surma. Surnud närvirakkude hulka kuuluvad need, mis võimaldavad inimestel rääkida, kõndida ja närida.
Haiguste tõrje ja ennetamise keskuse (CDC) andmetel pole puudulike andmete tõttu selge, kui paljudel Ameerika Ühendriikide inimestel on ALS.
Kuid kui aruanded on olemas, viitavad nad sellele, et 2014. aastal oli USA-s ALS-i "peaaegu 16 000 inimest" ja umbes 5000 inimest aastas sai teada, et neil on see haigus.
ALS-i pole praegu võimalik ravida ja pole efektiivseid ravimeetodeid, mis aeglustaksid, peataksid või muudaksid haigusseisundi progresseerumist. ALS võib areneda igas vanuses, kuid kõige sagedamini areneb see 55–75-aastastel inimestel ja meestel on see veidi tõenäolisem kui naistel.
Enamik inimesi elab 2–5 aastat pärast sümptomite tekkimist, ehkki on juhtumeid, kus inimesed elavad kauem. Näiteks suri tuntud füüsik ja kosmoloog Stephen Hawking 55 aastat pärast seda, kui ta sai teada, et ta oli 1963. aastal välja töötanud ALSi.
Oma uuringu taustal märgivad dr Donnelly ja tema kolleegid, et kliiniliste, geneetiliste ja neuropatoloogiliste tunnuste märkimisväärse kattuvuse tõttu on teadlased välja pakkunud, et ALS ja frontotemporaalne dementsus asuvad sama neurodegeneratiivse haigusspektri erinevates punktides . ”
Uus lähenemisviis uurib valke
Nad otsustasid geenide asemel uurida valke, sest nagu selgitab dr Donnelly, "valdaval enamusel neurodegeneratiivsete häiretega patsientidest ei ole spetsiifilisi mutatsioone". Aeg oli TDP-43 uurimiseks küps, sest tänu uuele tehnoloogiale oli võimalik jälgida valgu koostoimeid rakkudes. Varem polnud see võimalik.
Meeskond kasutas optogeneetikat, mis on uus tehnoloogia, kus teadlased saavad valguskiire abil rakkudes olevaid molekule teatud interaktsioonide suunas nihutada.
Nad lõid tassi ALS-i sarnased haigusseisundid ja jälgisid siis, mis juhtus, kui nad TDP-43 valke üksteise poole nihutasid.
Teadlased vaatasid, kuidas inimese närvirakud surid pärast seda, kui TDP-43 valgud nende sees kokku liitusid.
Edasine uurimine näitas, et valgud moodustasid toksilisi hoiuseid ainult nende RNA-d siduvate partnerite puudumisel.
Tundub, et RNA-d siduvad partnerid kaitsevad närvirakke, kinnitudes TDP-43 valkudele ja takistades nende kokkukleepumist.
Valkude külge kinnitatud ‘sööt-oligonukleotiidid’
Inspireerituna sellest, mida nad nägid, töötasid teadlased välja oligonukleotiidimolekuli, mis on suunatud konkreetselt TDP-43-le ja kinnitub sellele nagu RNA sidumispartner.
Lähenemisviis toimis: meeskond nägi, kuidas valgud ei moodustanud sissetoodud oligonukleotiidide juuresolekul hoiuseid ja rakud elasid edasi. Dr Donnelly ütleb, et nad hüüdsid molekule "sööt-oligonukleotiidideks".
Ta ja tema meeskond usuvad, et sarnased lähenemisviisid, kasutades molekule "haigus tassis" ja "sööt", võivad toimida ka teiste vigaste valkudega seotud neurodegeneratiivsete häirete korral.
Nende hulka kuuluvad Alzheimeri tõbi, mille korral rakkude sees kogunevad tau-valgu puntrad, ja Parkinsoni tõbi, mille korral rakud ummistuvad a-sünukleiinvalgu ladestustest.
Siiski on veel palju tööd, et laboratooriumi paljulubavad tulemused töötleks inimesel toimivaks ravimeetodiks.
"Kui püüate kala, proovite kala püüdmiseks kasutada söödaks. Meie puhul jätame sööda sinna lisavalkude jaoks, et see kokku ei kleepuks. "
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
