Alzheimeri tõbi: see antikeha võib peatada ajukahjustuse
Antikehad, mis suudavad hiirte ajus eemaldada toksilisi valgu naaste, võivad viia ravini, mis peatab Alzheimeri tõvest põhjustatud ajukahjustused.
Sellele järeldusele jõudsid teadlased pärast antikehade uurimist, mis on suunatud apolipoproteiin E (APOE) valgule Alzheimeri tõve hiiremudelis.
Üks antikehadest, mida nad testisid, vähendas hiirte ajus toksiliste naastude taset poole võrra.
Teadlased viitavad ka sellele, et kuna antikehad suunavad ainult naastude APOE valku, mitte plaate endi, põhjustaksid need tõenäoliselt ainult väikest immuunreaktsiooni.
Suur immuunvastus võib aga aju põletada.
Teadlased teatavad oma avastustest dokumendis, mis avaldatakse Internetis Kliiniliste uuringute ajakiri.
Alzheimeri tõbi hävitab ajurakke
Alzheimeri tõbi tapab neuroneid ehk ajurakke ja vähendab järk-järgult meie võimet meeles pidada, mõelda, vestlust pidada, otsuseid langetada ja iseenda eest hoolitseda.
See on peamine dementsuse tüüp ja kuues surmapõhjus Ameerika Ühendriikides, kus selle haigusega elab 5,7 miljonit inimest.
USA elanikkonna vananedes kasvab Alzheimeri ja teiste dementsuste koormus aastatel 2018–2050 277 miljardilt dollarilt 1,1 triljonile dollarile.
Kuigi teadaolevalt toimuvad ajukoe muutused enne Alzheimeri tõve käitumuslike sümptomite ilmnemist, pole haiguse tekkimise põhjuseks selge ja praegu pole ravi või ravi, mis seda tõhusalt aeglustaks.
Haiguse progresseerumisel häirib see ainevahetust, taastumist ja suhtlemist ajurakkudes ja nende vahel, põhjustades nende järkjärgulise töö lõpetamise ja surma.
Mürgiste valkude naastud
Uurides ajukude inimestelt, kellel oli surres Alzheimeri tõbi, on teadlased palju teada saanud haiguse progresseerumisel tekkivate molekulaarsete ja bioloogiliste muutuste kohta.
Alzheimeri tõve üheks tunnuseks on valgu ladestumine või naastud, mis kogunevad väljapoole ajurakke ja häirivad nende tööd.
Naastude põhikomponendiks on looduslikult esineva amüloidi eelkäija valgu fragmendid, millest ühte - beeta-amüloidiks 42 - peetakse ajurakkudele eriti mürgiseks.
"Paljud inimesed," selgitab vanema uuringu autor David Holtzman, kes on Washingtoni osariigi Washingtoni ülikooli meditsiinikooli professor ja neuroloogia osakonna juhataja, "amüloidi üles ehitada paljude aastate jooksul ja aju lihtsalt suudab" sellest lahti ei saa. "
Prof Holtzman ja meeskond soovivad leida viisi, kuidas tahvlid ajust puhastada, eelistatult enne, kui neil on võimalus tekitada aju funktsiooni häiriv kahju.
APOE valgu sihtimine
APOE geeni variandi kandmine on üks tugevamaid riskifaktoreid Alzheimeri tõve tekkeks.
Haiguse riski tõstva variandi kandmine ei ole sama, mis haiguse pärimine. Mõnel inimesel võib olla geeni suurema riskiga variant ja ta ei saa seda haigust kunagi välja.
Geen APOE annab rakkudele juhiseid, kuidas valmistada APOE valku, mis seejärel koos lipiididega valmistab lipoproteiine, mis aitavad kolesterooli ja muid rasvu veres kanda. See on oluline veresoonte tervise säilitamiseks ja südame-veresoonkonna haiguste ennetamiseks.
APOE e4 versiooni kandmine suurendab aga Alzheimeri tõve tekkimise riski. Kuigi pole selge, kuidas see on seotud haiguse põhjustega, on teadlased leidnud, et see on seotud sellega, et ajus on rohkem amüloidseid naaste. Amüloidnaastud sisaldavad ka väikestes kogustes APOE valku.
Varasemas töös näitasid prof Holtzman ja tema kolleegid, kuidas DNA-põhine molekul, mida nimetatakse “antisenss-oligonukleotiidiks” - mis häirib APOE-valgu tootmist - vähendas Alzheimeri tõve hiiremudelis ajukahjustusi poole võrra.
Kuigi tahvlite tekitatud kahju vähendamine on märkimisväärne saavutus, oleks veelgi parem neist täielikult lahti saada. Seetõttu asus meeskond uue uuringu kallale.
APOE valgu sihtimine antikehadega
Kui nad uurisid, kuidas antikehad võiksid aidata, avastasid teadlased, et on olemas rühm neist, mis kinnituvad APOE valguga. See on toiming, mis kutsub patrullivad immuunrakud antikeha ja sellega seotud valgu kõrvaldamiseks.
See pani neid mõtlema, kas immuunrakkude kutsumine naastudesse APOE valguga seotud antikehade ülekandmiseks võib neid ka toksilist amüloidvalku minema viia.
Nad otsustasid katsetada ideed hiirtel, millel olid inimese APOE geen ja mis olid geneetiliselt muundatud toksiliste amüloidnaastude väljatöötamiseks.
Teadlased töötasid välja antikehade rühma, mis suudab inimese APOE valku ära tunda ja sellega seostuda.
Nad panid hiired erinevatesse rühmadesse ja tegid neile iganädalasi süste. Iga rühm sai erineva antikeha, üks rühm sai platseebot. See jätkus 6 nädalat, pärast seda uurisid teadlased hiirte aju.
Tulemused näitasid, et naastude tase vähenes hiirte rühmas, kellele manustati antikeha nimega HAE-4.
Teadlased leidsid ka, et antikeha mõjutas ainult aju APOE valku; see ei mõjutanud vere taset. See oli märkimisväärne - kui mõneti salapärane - tulemus, arvestades APOE valgu olulist rolli rasvade ja kolesterooli veretranspordis.
Võimalik vähendada kõrvaltoimeid
Kui nad uurisid edasi, leidsid teadlased, et APOE valgu struktuur aju naastudes erineb APOE valgu struktuurist veres.
"HAE-4 antikeha tundis ära ainult ajus olevate naastude külge kinnitatud vormi," selgitab prof Holtzman.
Antikehade katsed, mis võivad naastu puhastada, on juba käimas. Teadlased rõhutavad siiski, et paljud neist on antikehad, mis seonduvad enamiku toksiliste hoiuste molekulidega. Seetõttu võivad need vallandada märkimisväärse immuunreaktsiooni, mis aju põletab.
Prof. Holtzman ütleb, et nende lootus on see, et kasutades antikehi, mis seonduvad ainult ajus APOE valguga, võib neil siiski õnnestuda naastude eemaldamine, kuid „vähem immuunaktivatsiooni […] tõttu ei pruugi me soovimatut külge näha mõjud. "
Ta ja tema kolleegid alustavad nüüd täiendavaid uuringuid antikehade avastamiseks, millel on sama efekt kui hiirtel ja mida on inimestel ohutu kasutada.
"Kui eemaldame tahvlid piisavalt varakult, suudame peatada aju muutused, mis põhjustavad unustust, segadust ja kognitiivset langust."
Prof David Holtzman
Mõned autorid on teatanud huvidest patendi vastu, mis on esitatud koos Denali Therapeuticsiga, kes aitas välja töötada antikehi ja rahastas uuringut. Prof. Holtzman konsulteerib ka ettevõtte heaks, nagu ta teeb seda ka mitmete teiste biotehnoloogiaettevõtete jaoks.
