Vähirakkude ellujäämisstrateegia sai uue lähenemisega lüüa
Mõned vähid võitlevad tavapäraste ravimeetodite, näiteks kemoteraapia või kiiritusravi vastu, tänu oma erinevatele ellujäämisstrateegiatele. Kuid rakuprotsessidega manipuleerides on teadlased nüüd leidnud viisi vähi enesesäilitusmehhanismidest mööda hiilimiseks.
Autofaagia - termin, mis kreeka keeles tähendab enesesöömist - on tavaliselt rakkude viis korras ja funktsionaalsena püsida.
See on tingitud asjaolust, et autofaagia käivitamisel lagundavad rakud elemendid, mis pole enam kasulikud, ja "taaskasutavad" materjali taaskasutamiseks.
On tõestatud, et sellel protsessil on vähirakkudele keeruline mõju; mõnikord aitab see neid hävitada, kuid teinekord edeneda.
Üks viis, kuidas vähirakud kasutavad autofaagiat "enda huvides", on apoptoosi või rakusurma vältimine.
Apoptoos ja autofaagia tuginevad rakumaterjali lagundamiseks, mis pole enam abiks, sarnased mehhanismid. Kuid kui apoptoos viib selle lahtivõtmise lõpuni, põhjustades lõpuks raku surma, autofaagias lükatakse surm osa rakumaterjali ringlussevõtu abil edasi.
Paljudel juhtudel on teadlased avastanud, et kemoteraapia ja kiiritusravi võivad vähirakkudes suurendada autofaagia esinemist, mis tegelikult võimaldab neil siseneda "pausi" režiimi, mis aitab neil rakusurmast kõrvale hoida ja oma tegevust hiljem jätkata.
Kuigi teadlased on uurinud autofaagia inhibiitorite tähtsust apoptoosi soodustamisel, on selle ringlussevõtuprotsessi pärssimisel aluseks olevad mehhanismid, mis võimaldavad rakusurmal tekkida, ebaselgeks.
Nüüd on Auroras asuva Colorado ülikooli vähikeskuse teadlased hakanud avastama mõnda neist mehhanismidest, mis on võimaldanud neil välja töötada ka uus strateegia kasvajarakkude autofaagia ületamiseks ja nende surma tõhusamaks käivitamiseks.
Uuringu tulemused, mida juhtis Andrew Thorburn, on nüüd ajakirjas avaldatud Arengurakk.
Autofaagia peatatud animatsioonina
Uues uuringus selgitavad teadlased, et seni salapärane seos autofaagia ja apoptoosi vahel on transkriptsioonifaktor FOXO3a, mis on valk, millel on kaasas "juhised" selle kohta, mis peaks toimuma rakutasandil.
"Probleem," ütleb Thorburn, on järgmine: paljud vähivastased ravimid suruvad vähirakud surma äärele. Kuid rakud kasutavad autofaagiat, et minna omamoodi peatatud animatsiooni, mis teeb pausi, kuid ei sure. "
"Me ei taha, et vähirakud peatuksid; me tahame, et nad sureksid. Näitame, et FOXO3a võib nende kahe tulemuse vahel vahet teha. "
Andrew Thorburn
Selgub, et FOXO3a mängib autofagiaga seotud rakulises homöostaasis võtmerolli - see aitab seda protsessi reguleerida. Huvitav on see, et autofaagia aitab reguleerida ka selle transkriptsioonifaktori taset.
Teisisõnu, kui suureneb autofaagia olemasolu, langevad FOXO3a tasemed ja kui autofaagia on reguleeritud madalamal tasemel, siis tekib FOXO3a rohkem, kiirendades seeläbi rakkude ringlussevõtu protsessi. See tähendab, et autofaagia püsib konstantsel tasemel, mõnikord vaatamata keemiaravimite toimele.
Varasemad Thorburni laboris läbi viidud uuringud näitasid, et teine valk - tuntud kui PUMA - on võtmetähtsusega rakkude enesehävitamise ütlemisel. Nüüd on Thorburn ja meeskond leidnud, et FOXO3a võib suurendada PUMA tootmist juhtiva geeni ekspressiooni.
Lühidalt öeldes: kui autofaagia on pärsitud, tekib FOXO3a rohkem ja kui see juhtub, aitab FOXO3a kõrgenenud tase taas suurendada autofaagia esinemist vähirakkudes. Kuid samal ajal suurendab transkriptsioonifaktor rakkude surma põhjustava PUMA olemasolu.
Mehhanism soovitab kombineeritud ravi
Pärast neid avastusi huvitas teadlasi, kas nad saaksid neid mehhanisme kasutada vähirakkude apoptoosi suhtes haavatavamaks muutmiseks. Nende strateegia hõlmas autofaagia inhibiitorite kasutamist koos kasvajat pärssiva ravimiga Nutlin.
Kuigi see ravim pidurdab teadaolevalt vähirakkude kasvu, ei olnud see seotud rakusurma käivitamisega. Niisiis soovisid teadlased teada saada, kas autofaagia inhibiitoritega sidumisel saaks apoptoosi tõhusamalt esile kutsuda.
Põhjus, miks Thorburn ja tema kolleegid otsustasid mõlemaid ravimeetodeid koos testida, on see, et teadaolevalt suurendavad nii autofaagia inhibeerimine kui ka Nutlin PUMA tootmist, ehkki nad teevad seda sõltumatute kanalite kaudu: vastavalt FOXO3a ja transkriptsioonifaktor, mida tuntakse vastavalt p53.
"Mida me tahtsime näha," ütleb esimene autor Brent Fitzwalter, "kas need kaks asja koos - Nutlin koos autofaagia pärssimisega - suurendaksid PUMA-d kasvu pidurdamise punktist ja rakkude tegelikust surmast."
Pärast rakukultuuride ja vähikasvajate hiiremudelite testide seeria analüüsimist oli teadlastel hea meel näha, et see strateegia toimis nii, nagu nad lootsid.
"Tulemuseks oli see, et me muutsime ravimi, mis võib aeglustada kasvaja kasvu, kuid ei suuda vähirakke tappa, selliseks, mis nüüd rakke tapab."
Andrew Thorburn
Uurijad lisavad, et need leiud võiksid olla aluseks tulevastele kliinilistele uuringutele, pannes selle kombinatsiooni ravi selle mõju kinnitamiseks proovile.
