Kahekordne rünnak kahe olemasoleva ravimiga hävitab kopsuvähi
Uurimistulemuste põhjal järeldatakse, et kahe olemasoleva ravimi kasutamine võib edukalt ravida teatud kopsuvähki. Uuring süveneb kopsukasvajate molekulaarse ellujäämise komplekti.
Kopsuvähk on nüüd peamine vähisurma põhjus Ameerika Ühendriikides, põhjustades igal aastal ligi 160 000 surma.
Paljusid juhib KRAS-onkogeen. KRAS on hädavajalik geen, kuid mutantsel kujul on see oluline samm paljude vähiliikide tekkimisel.
Üle 30 aasta on KRAS-onkogeen olnud teadusuuringute keskmes. Hammaste eemaldamise viisi leidmine oleks paljude vähivormide ravis kesksel kohal.
Selle teadustöö osana on geen otsese sihtimise asemel keskendunud eksitava geeniga seotud radadele.
Üks huvipakkuv rada keskendub insuliinile ja insuliinilaadsele kasvufaktorile 1 (IGF-1). See rada aitab reguleerida toitainete omastamist rakku, pakkudes talle kasvamiseks vajalikku energiat ja toorainet.
Kui kasvajarakkude kütusevarustus võib katkeda, võidakse selle edasiminek peatada. Siiski pole selge, kas KRAS-onkogeenid sõltuvad just sellest rajast ja kliinilistes uuringutes pole tulemused olnud julgustavad.
Tegelikult leiti ühes hiirtega läbi viidud uuringus, et kopsutumorid muutusid pärast raja allasurumist tegelikult agressiivsemaks.
KRASiga seotud radade ründamine
Massachusettsis asuva Bostoni lastehaigla meeskond kasutas värsket lähenemist. Eespool mainitud hiire uuringus suleti insuliini / IGF-1 signaalirada ainult osaliselt. Viimases uuringus kasutati siiski geneetilist tehnikat, mis selle täielikult kinni pani.
Selleks ristasid teadlased kaks geneetiliselt muundatud hiire tüve. Esimene on KRAS-juhitud kopsuvähi korralikult kasutatud mudel ja teine on diabeedi uurimiseks kasutatav hiir, millel puudub insuliini / IGF-1 signaalimine.
Diabeedi hiiremudelis vabastatakse insuliini / IGF-1 rada kahe geeni: Irs1 ja Irs2 kustutamise abil. Need kodeerivad “adapteri” valke, mis on insuliini / IGF-1 raja sujuvaks kulgemiseks hädavajalikud.
"Meie uuringus kasutatakse tugevat viisi insuliini / IGF-1 signaalimise blokeerimiseks ja käsitletakse KRAS-mutantse kopsuvähi pikaajalist küsimust. Geneetika kasutamisel võivad tulemused olla veenvamad. "
Vanemuuringu autor Nada Kalaany, Ph.D., Harvardi meditsiinikooli dotsent, Boston, MA
Oma uue mudeli abil näitasid teadlased, et kahe adaptervalgu pärssimisega blokeeritakse insuliini / IGF-1 signaalimine ja kopsukasvajad on oluliselt alla surutud:
"Peaaegu kõik selle kopsuvähi mudeli loomad surevad tavaliselt 15 nädala jooksul pärast KRAS-i aktiveerimist," ütleb Kalaany. "Kuid need, kes kaotasid nii Irs1 kui ka Irs2, olid täiesti korras - me ei näinud 10-15 nädala jooksul peaaegu ühtegi kasvajat."
See leid on oluline, sest insuliini / IGF-1 signaalimist blokeerivad ravimid on juba kasutusel ja vabalt saadaval.
Tulemused avaldatakse sel nädalal Rahvusliku Teaduste Akadeemia toimetised. Kuigi esialgsed leiud on lootusrikkad, teadsid teadlased, et tööd on vaja veel teha; vähk on keeruline, pidevalt morfeeriv haigus, millel on kohutav oskus meditsiinilistest sekkumistest kõrvalehoidmiseks.
Outfoxing kopsuvähk
Et jälgida, kas vähirakud suutsid selle uue teetõkke ümber liikuda, lasi meeskond loomadel kauem elada, et näha, mis edasi juhtus.
Nagu Kalaany selgitab, „[piisavalt], umbes 16 nädala pärast hakkasime nägema mõnda kasvajat. Siis küsisime, kuidas need kasvajarakud suutsid Irs1 ja Irs2 kaotusest üle saada? "
Vastus leiti oluliste rakuliste ehitusplokkide tasemest: aminohapped. Kasvajarakkudel, millel puuduvad adaptervalgud, ei õnnestunud aminohappeid rakkudesse viia, hoolimata rakuvälisest rohkest varustusest.
"Kasvutegurid, nagu IGF-1, ütlevad rakkudele, et toitaineid on läheduses," ütleb Kalaany, "nii et kui te nende signaali pärssite, ei võta kasvajarakud aminohappeid ja arvavad, et nad on näljas."
"Kuid me leidsime, et kasvajarakud suudavad seda kompenseerida ja aminohapete saamiseks oma valke lagundada."
Niisiis viskasid KRAS-i juhitud kasvajad välja kõvera palli: nad olid jällegi välja mõelnud lahenduse. Lõhkudes ennast - protsessis, mida nimetatakse autofaagiaks - saavad nad toorainet genereerida, mida on vaja arenemiseks.
Teadlased olid aga sammu võrra ees.
Vähi otsas passis
Ravimid, mis pärsivad valkude lagunemist, on juba saadaval. Nende hulka kuuluvad klorokiin, mis on praegu seotud mitmete vähiravimitestidega, ja bortesomiib, mis blokeerib proteasoome (valke seedivad struktuurid) ja mida kasutatakse juba müeloomi raviks.
Rünnaku kahe haru ühendamisel olid tulemused enam kui julgustavad. Nad leidsid, et kasvajarakud, millel puudus Irs1 ja Irs2, ei kasvanud hästi ja inhibiitorite lisamisel seiskus kasv peaaegu täielikult.
Nüüd on vaja täiendavaid uuringuid, et mõista, kuidas need kaks ravimitüüpi võivad patsiendil suhelda. Kuid see on märkimisväärne läbimurre ja teadlased on põnevil, kui viivad selle järgmisse etappi.
"Meie töö püüab tuvastada kasvajate metaboolseid sõltuvusi ja haavatavusi," ütleb Kalaany. "Kui tuvastame kaastöötajad, oleks meil hea meel teha kliiniline uuring mitte-väikerakulise kopsuvähiga, milles IGF-1 inhibiitorid kombineeritakse autofaagia inhibiitorite või proteasoomi inhibiitoritega."
Kasvajarakkude ellujäämisekomplekti iga osa murdepunktini testimisega võidavad teadlased ühel päeval vähki.
