Vähk: ravimresistentsete kasvajate jaoks on leitud uus sihtmärk
Rapamütsiin ja sarnaselt toimivad ravimid avaldavad paljude vähivastaste ravimite suhtes piiratud mõju, kuna nende kasvajad on nende suhtes resistentsed. Nüüd võib rakkude kasvu mehhanismi avastamine viia uute ravimiteni, mis ületavad selle resistentsuse mõnel vähil.
Mehhanism hõlmab seni tundmatut valgukompleksi, mida nimetatakse rapamütsiinikompleksi 3 imetajate sihtmärgiks (mTORC3).
Tennessee osariigis Memphises asuva St. Jude'i lasteuuringute haigla teadlased sattusid sellele kogemata kokku, kui nad katset tegid.
Nende uuring on teema, mis nüüd ajakirjas ilmub Teaduse areng.
"See uus kompleks," selgitab vanema uuringu autor Gerard C. Grosveld, kes on haigla geneetikaosakonna juhataja, "pole olnud kellegi radariekraanil, kuigi mTOR-komplekse on uuritud viimase 25 aasta jooksul."
Ta ja tema meeskond kirjeldavad leidu kui “paradigma muutust” meie arusaamas olulisest rakkude kasvu mehhanismist ja kinnitavad, et see pakub “vähivastaste ravimite väljatöötamiseks uudset eesmärki”.
Rakkude kasvu regulaator
Rapamütsiini imetaja ensüüm (või mehhaaniline) märklaud (mTOR) mängib võtmerolli ülioluliste rakuprotsesside kontrollimisel; see reguleerib kasvu ja hoiab seda tasakaalus.
MTORi ebanormaalne aktiveerimine ilmneb haiguste "suureneva hulga" tegurina; nagu ka vähk, hõlmavad need neurodegeneratsiooni, II tüüpi diabeeti ja rasvumist.
Vähi korral soodustab mTORi ebanormaalne aktivatsioon kasvaja kasvu. Rapamütsiin ja ka sarnaselt toimivad ravimid - tuntud kui rapalogid - on loodud selle peatamiseks mTOR-i blokeerimisega.
Enamikul rapalogidel on vähi suhtes piiratud mõju, kuna kasvajarakud on nende suhtes resistentsed.
Teadlased olid juba paljastanud, et mTOR avaldas oma suurt mõju kahe suure valgu kompleksi seest: mTORC1 ja mTORC2.
Grosveld ja tema meeskond leidsid hiljuti tõendeid, mis viitavad sellele, et võib olla kolmas mTOR-valgukompleks ja et transkriptsioonifaktori valk nimega ETV7 pani selle kokku.
Eksperiment, mis seda soovitas, näitas ka, et üliaktiivne ETV7 oli seotud üliaktiivse mTOR-iga.
ETV7 paneb kokku mTORC3
Mitmete genoomse vähi andmete allikate otsimisega näitasid uurijad, et ETV7 oli mitmel vähiliigil ebanormaalselt üleekspresseeritud paljudel juhtudel.
Meeskond leidis ETV7 üleekspressiooni näiteks ägeda müeloidleukeemia, ägeda lümfoblastilise leukeemia, "laste tahkete kasvajate", laste ajukasvajate tüübi, mida nimetatakse medulloblastoomiks, ja maksavähi korral.
Pärast seda viisid nad läbi rakukultuuri testid ja leidsid, et ETV7 põhjustas mTOR-i üliaktiivsuse ja see kiirendas rakkude kasvu.
Teadlasi mõistatas aga tõsiasi, et ETV7 ei tundunud seda valgu komplekside mTORC1 või mTORC2 osana.
Lõpuks leidsid nad pärast järjekordset katset, et ETV7 korraldas eraldi mTOR valgukompleksi kokkupanemist, millele nad määrasid nime mTORC3.
Rapamütsiiniresistentsuse eemaldamine
Need katsed kinnitasid, et ei mTORC1 ega mTORC2 ei sisaldanud ETV7 ja näitasid, et mTORC3 oli rapamütsiini suhtes täielikult vastupidav.
Seejärel näitasid teadlased, et ETV7 kustutamine kasvajarakkudes, mis olid resistentsed rapamütsiini suhtes, muutis nad selle ravimi suhtes haavatavaks.
Lõplik test hiirtel, mis olid geneetiliselt muundatud lihastes kasvajate tekkeks, näitas, et mTORC3 tootmine muutis kasvajad agressiivsemaks ja kiirendas nende kasvu.
Teadlased plaanivad nüüd leida ravimid, mis blokeerivad mTORC3, suunates selle ETV7-le. Nad soovitavad, et sellise ravimi kombineerimine mTORC1 ja mTORC2 sihtmärgiga ravimitega võib muuta paljud vähid haavatavaks neile muidu resistentsete rapalogide suhtes.
"Oleme välja töötanud kindlad andmed mTORC3 olemasolu kohta ja nüüd püüame kompleksi komponente isoleerida ja tuvastada."
Gerard C. Grosveld
