Vähk: miks tuleb uimastitestimist parandada?
Teadlased arendavad vähktõvega võitlemiseks üha uusi ravimeid ja kuigi mõned neist on tõepoolest tõhusad, ei täida teised kunagi oma lubadust. Uus uuring selgitab nüüd, miks paljud vähiravimid ei pruugi töötada nii, nagu nende arendajad arvavad. Kuid probleemi sees peitub ka lahendus.
Vähk mõjutab miljoneid inimesi kogu maailmas ja mõnel juhul ei reageeri see ravivormidele, mida arstid tavaliselt määravad.
Sel põhjusel otsivad teadlased üha tõhusamaid ravimeid, mis suudaksid vähktõbe peatada. Mõnikord vastavad need uued ravimid nende arendajate ootustele, kuid teinekord jäävad need alla.
Parandatud vähivastaste ravimite otsimise jätkudes on uus uuring avastanud, et paljud uued töötavad ravimid on sageli suunatud erinevatele mehhanismidele kui need, millele teadlased neid kavatsesid.
See võib seletada ka seda, miks paljud uued ravimid ei toimi.
Leid pärineb New Yorgi Cold Spring Harbori laboratooriumi teadlaste meeskonnalt, kes algselt kavatses uurida teistsugust teemat. Jason Sheltzer, Ph.D., ja meeskond soovisid esialgu tuvastada geenid, millel oli seos vähiravi saavatel inimestel madala elulemusega.
Kuid see töö viis nad leidma midagi, mida nad ei oodanud: et MELK, varem vähi kasvuga seotud valk, ei mõjuta kasvaja progresseerumist.
Kuna vähkkasvajad sisaldavad MELK-i kõrgel tasemel, olid teadlased arvanud, et vähirakud kasutasid seda valku paljunemiseks. Nad arvasid, et MELK-i tootmise peatamisega pidurdaks see ka kasvaja kasvu.
Kuid Sheltzer ja tema kolleegid leidsid, et see pole tõsi. Kui nad kasutasid spetsiaalset geenide redigeerimise tehnoloogiat (CRISPR) MELK-i tootmist kodeerivate geenide “väljalülitamiseks”, selgus, et see ei mõjutanud vähirakke, mis kasvasid nagu ikka.
Kui terapeutiline sihtmärk, mis teadlaste arvates nii palju lubas, ei töötanud teadlaste oodatud viisil, kas see võiks kehtida ka teiste terapeutiliste sihtmärkide puhul? "Minu eesmärk oli uurida, kas MELK on kõrvalekalle," märgib Sheltzer.
Uute ravimite valed ruumid?
Praeguses uuringus - kelle tulemused ilmuvad ajakirjas Teaduse translatiivne meditsiin - Sheltzer ja tema kolleegid uurisid, kas 10 uue ravimi kirjeldatud toimemehhanism esindab täpselt ravimite toimimist.
Teadlased testisid kliinilises uuringus kõiki 10 ravimit, abiks oli umbes 1000 vabatahtlikku, kes kõik olid saanud vähidiagnoosi.
"Paljude nende ravimite mõte on see, et need blokeerivad vähirakkudes teatud valgu funktsiooni," selgitab Sheltzer.
"Ja mida me näitasime, on see, et enamik neist ravimitest ei toimi, blokeerides valgu funktsiooni, mille blokeeriti teatavasti. Nii mõtlen seda, kui räägin toimemehhanismist, ”jätkab Sheltzer.
Uurija soovitab ka, et "see on mõte selle põlvkonna tehnoloogiast." Uurijad selgitavad, et enne kui geenide redigeerimise tehnoloogia muutus valgu tootmise peatamise laialdasemaks vahendiks, kasutasid teadlased tehnikat, mis võimaldas neil RNA-interferentsi mõjutada.
See on bioloogiline protsess, mille kaudu RNA molekulid aitavad reguleerida spetsiifiliste valkude tootmist. Teadlased selgitavad siiski, et see meetod võib olla vähem usaldusväärne kui CRISPR-tehnoloogia kasutamine. Pealegi võib see peatada muude kui algselt kavandatud valkude tootmise.
Nii jätkas meeskond ravimite toimemehhanismi täpsuse testimist, kasutades CRISPR-i. Katses keskendusid nad uuritavale ravimile, mis on mõeldud PBK-nimelise valgu tootmise pärssimiseks.
Tulemus? "Selgub, et sellel suhtlemisel PBK-ga pole midagi pistmist sellega, kuidas see vähirakke tegelikult tapab," ütleb Sheltzer.
Tegeliku toimemehhanismi leidmine
Järgmine samm oli teada saada, milline on ravimi tegelik toimemehhanism. Selleks võtsid teadlased mõned vähirakud ja paljastasid need väidetavalt PBK-d suunatud ravimile suurtes kontsentratsioonides. Seejärel lasid nad rakkudel selle ravimi suhtes kohaneda ja arendada resistentsust.
“Vähid on genoomiliselt väga ebastabiilsed. Selle omase ebastabiilsuse tõttu on iga tassi vähirakk erinev selle kõrval olevast. Vähirakk, mis juhuslikult omandab geneetilise muutuse, mis blokeerib ravimi efektiivsuse, õnnestub seal, kus teised tapetakse, ”selgitab Sheltzer.
"Me saame seda ära kasutada. Selle geneetilise muutuse tuvastamise abil saame [ka] tuvastada, kuidas ravim vähki tappis, ”jätkab ta.
Teadlased leidsid, et vähirakud, mida nad kasutasid, arendasid ravimi suhtes resistentsust, arendades mutatsiooni geenis, mis toodab teist valku: CDK11.
Need mutatsioonid tähendasid seda, et ravim ei saanud valgu tootmist häirida. See viitas sellele, et PBK asemel võib uuritava ravimi tegelik sihtmärk olla CDK11.
"Paljud ravimid, mida testitakse inimese vähihaigetel, ei lõpeta traagiliselt vähihaigeid," märgib Sheltzer. Ta lisab, et kui teadlased muudaksid prekliiniliste testide läbiviimise viisi, saaksid nad täpsema ülevaate narkootikumide toimimisest ja sellest, keda nad kõige tõenäolisemalt aitavad.
"Kui selliseid tõendeid kogutakse rutiinselt enne ravimite sisenemist kliinilistesse uuringutesse, suudaksime teha paremat tööd, määrates patsiendid ravimeetoditele, mis kõige tõenäolisemalt mingit kasu toovad. Nende teadmistega usun, et suudame täppmeditsiini lubaduse paremini täita. ”
Jason Sheltzer, Ph.D.
