Rinnavähk: Rasvumine võib mõnda ravi takistada
Vastavalt Bostoni Massachusettsi üldhaigla juhitud hiljutistele uuringutele võib rasvumine olla põhjuseks, miks mõned vähid muutuvad resistentseks ravimite suhtes, mis on ette nähtud kasvaja kasvu soodustavate uute veresoonte moodustumise peatamiseks.
Nüüd ajakirjas avaldatud paberil Teaduse translatiivne meditsiin, selgitavad teadlased, kuidas ülekaalulisus ja sellega seotud molekulaarsed tegurid võivad rinnavähi vastupanuvõimet angiogeensete inhibiitorite suhtes soodustada.
Angiogeenivastane ravi - mis on ette nähtud kasvajaid toitvate veresoonte kasvu ennetamiseks - näitab rinna- ja muude vähkidega inimestel vastakaid tulemusi.
Samuti on hästi teada, et ülekaalulisus suurendab paljude vähiliikide, sealhulgas rinnavähi, riski.
Uus uuring on esimene, mis näitab seost nende kahe "vaatluse" vahel. See pakub ka mõningaid molekulaarseid sihtmärke, mis võivad parandada reaktsiooni ravile antiangiogeensete inhibiitoritega.
"Kollektiivselt," selgitab juhtiv uuringu autor dr Joao Incio Massachusettsi üldhaigla kiirgusonkoloogia osakonnast, "meie kliinilised ja prekliinilised tulemused näitavad, et rasvumine toidab rinnavähi vastupanu vaskulaarse endoteeli kasvufaktori ravile mitme toote tootmise kaudu. põletikulised ja pro-angiogeensed tegurid, sõltuvalt vähi alatüübist. "
"Nende resistentsustegurite sihtimine," jätkab ta, "võib noorendada antiangiogeense ravi kasutamist rinnavähi ravis."
Angiogenees ja selle pärssimine
Angiogenees on organismi loomulik protsess, mis parandab ja kasvatab veresooni. Mõned keemilised signaalid stimuleerivad protsessi ja mõned keemilised signaalid seda. Nende tasemed hoitakse tavaliselt tasakaalus, nii et veresooned tekivad ainult siis, kui see on vajalik.
Need protsessid mängivad vähiravis ka võtmerolli. Ilma spetsiaalse verevarustuseta ei saa kasvajad kasvada ega levida. Kuid nad teevad seda, sest nad genereerivad ka keemilisi signaale, mis käivitavad angiogeneesi, mille tulemuseks on veresoonte kasv, mis hoiab neid hapniku ja toitainetega toidetuna.
Angiogeneesi inhibiitorid on ravimid, mis on kavandatud häirima angiogeneesis osalevaid keemilisi signaale. Üks neist ravimitest blokeerib vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) - signaalmolekuli, mis rakupindadel seonduvate valkudega käivitab uute veresoonte kasvu.
Kuid Dr. Incio ja tema kolleegid leidsid, et rasvumine "soodustab resistentsust VEGF-i inhibiitorravi suhtes", muutes kasvajate keemilisi signaale. Nad märgivad, et see suurendab kasvaja mikrokeskkonnas interleukiin-6 [IL-6] ja võib-olla ka fibroblasti kasvufaktorit 2 [FGF-2]. "
Samuti avastas meeskond - rasvumisega ja ilma rasvumuseta vähi hiiremudelite abil -, et vastupanu VEGF-i inhibiitoritele võib ületada "sobiva kombineeritud ravi" abil.
Rasvumine, anti-VEGF-ravi rinnavähi korral
Teadlased alustasid oma uurimist kliinilise uuringu tulemuste analüüsimisega, milles testiti VEGF-vastast ravimit bevatsizumabi koos kemoteraapiaga ja ilma selleta 99 rinnavähiga inimesel.
Varasemate kliiniliste uuringute paljulubavad tulemused olid viinud ravimi kiire heakskiitmiseni metastaatilise rinnavähi ravis Ameerika Ühendriikides. Kuid heakskiit tühistati pärast seda, kui järgnevad uuringud ei leidnud tõendeid pikaajalise ellujäämise kasulikkuse kohta.
Dr Incio ja tema kolleegide uuritud uuring näitas, et bevatsizumabist tuli kasu vaid väikesele osale inimestest.
Kui teadlased analüüsisid uuringu andmeid, leidsid nad, et inimestel, kelle kehamassiindeks (KMI) oli 25 või kõrgem - st kui nad langesid ülekaaluliste või rasvunud kategooriasse - olid diagnoosimisel suuremad kasvajad.
Keskmiselt olid neil inimestel kasvajad, mis olid 33 protsenti suuremad kui neil, kelle KMI oli alla 25.
Lisaks selgusid koeproovid inimestelt, kellel oli rohkem keharasva, et nende kasvajate verevarustus oli väiksem, mis teadaolevalt vähendab keemiaravi mõjusid.
Edasine uurimine näitas, et suurema KMIga inimestel oli kõrgem vereringes kahe molekuli tase: põletikku soodustav IL-6 ja angiogeneesi soodustav FGF-2.
Samuti oli tõendeid selle kohta, et need tegurid esinesid rasvarakkudes ja kasvaja külgnevates rakkudes.
IL-6 ja FGF-2 roll hiiremudelites
Uuringu järgmises etapis püüdsid teadlased kinnitada neid avastusi rinnavähi hiiremudelites nii rasvumisega kui ka ilma selleta. Nad kasutasid kahte mudelit: üks östrogeeniretseptori (ER) suhtes positiivse rinnavähi ja teine kolmekordse negatiivse rinnavähi puhul.
Rasvunud hiirte puhul leidsid nad, et kasvaja mikrokeskkonnad - mis sisaldasid paljusid rasvarakke ja millel oli vähenenud hapniku tase - reageerisid VEGF-vastasele ravile halvasti. Molekulaarsel tasandil erinevad reaktsioonid sõltuvalt rinnavähi alatüübist.
Näiteks rasvunud hiirtel, kellel oli ER-positiivne rinnavähk, olid rasvarakkudel ja mõnel immuunrakkude tüübil kõrgemad mitmed põletikku soodustavad ja pro-angiogeensed molekulid - sealhulgas IL-6.
Teadlased leidsid, et kui nad blokeerisid ER-positiivsete rasvunud hiirte IL-6, paranesid loomade reaktsioonid VEGF-vastasele ravile ja kattusid lahja hiirega.
Kolmekordselt negatiivse rinnavähiga rasvunud hiirtel oli seevastu suurem FGF-2, kuid mitte IL-6 tase. Nende puhul suurendas FGF-2 blokeerimine nende ravivastust lahja hiirega.
Kummagi nimetatud molekuli blokeerimine mõlemat tüüpi rinnavähiga lahjadel hiirtel ei parandanud nende vastust VEGF-vastasele ravile.
"See on esimene uuring, kus pakuti välja, et sellised markerid nagu kehamassiindeks võiksid aidata isikupärastada VEGF-vastast ravi, blokeerides selliseid molekule nagu IL-6 või FGF-2 ülekaaluliste või rasvunud vähipatsientide jaoks."
Dr Joao Incio
Teadlased märgivad, et nende kahe tee mitmed inhibiitorid on juba saadaval. Näiteks FGF-2 pärssimiseks oma katsetes kasutasid nad laialt kasutatavat diabeediravimit metformiini, mis on näidanud lubadust mõne vähi kasvu aeglustamisel.
