Leukeemia: kas geenid mõjutavad seda, kuidas inimesed ravile reageerivad?
Äge müeloidleukeemia või luuüdi mõjutav vähk areneb kiiresti. Selle põhjustest pole veel hästi aru saadud. Seda tüüpi leukeemia tavaline ravi on kemoteraapia, kuid mõned inimesed reageerivad sellele paremini kui teised. Uus uuring selgitab, miks see nii on.
Värske uuringu järgi - mille leiud ilmuvad nüüd ajakirjas JCI Insight - ägeda müeloidleukeemia (AML) keemiaravi lähenemisviisi ravivastus on 40–70 protsenti.
Kuid "üle poole patsientidest taastuvad 3 aasta jooksul."
Mis paneb mõned inimesed ravile paremini reageerima ja kellel on vähem tõenäoline, et nad pärast ravi taastuvad?
Esimese uuringu autor dr Irum Khan ja tema kolleegid Chicago Illinoisi ülikoolist (UIC) teatasid, et umbes kolmandikul AML-iga diagnoositud inimestest on spetsiifiline geeni variant nimega NPM1 ja just neil inimestel on parem reageerimine ravile.
Oma uuringus näitavad teadlased, kuidas NPM1 mutatsioon toob AML-iga inimestele kasu, ja nad arutavad, kuidas nende leiud võivad selle seisundi parema ja efektiivsema teraapiaga kaasa tuua.
Peamine geneetiline mutatsioon
Nagu teadlased selgitavad, märkasid UIC teadlane Andrei Gartel ja tema kolleegid varasemates uuringutes esmalt seost NPM1 geenimutatsiooni ja paranenud ravivastuse määra vahel.
NPM1 kodeerib samanimelist valku, mis omakorda reguleerib teise valgu FOXM1 aktiivsust ja positsiooni. Tavaliselt hoiab NPM1 valk FOXM1 rakkude tuumades.
Vähirakkudes võimaldab see FOXM1-l aktiveerida teatud onkogeene või geene, millel on aktiivne roll vähi kasvus. Inimesed, kellel on kõrge FOXM1 tase, näevad pärast ravi sageli kehvemaid tulemusi.
Isikutel, kellel on spetsiifiline mutatsioon NPM1 geenis, „surutakse“ FOXM1 rakutuumast välja - kus see võib mõjutada geeni aktiivsust - ja tsitoplasmasse, tagades seeläbi, et see valk on „isoleeritud“ ja ei suuda suhelda onkogeenid.
See tähendab, et NPM1 geenimutatsiooniga inimesed reageerivad keemiaravile paremini, samuti kogevad paremaid pikaajalisi tulemusi.
Nende tulemuste tõttu püstitasid UIC-i teadlased hüpoteesi, et kui nad saaksid sihtida ja blokeerida FOXM1 AML-iga inimestel, kellel puudub kasulik NPM1 geenivariant, võivad nad parandada nende inimeste reaktsioone keemiaravile.
Kuidas üks valk mõjutab prognoosi
Uues uuringus otsustasid Khan, Gartel ja tema kolleegid AML-i korral NPM1 ja FOXM1 valgu mehhanisme lähemalt uurida. Esiteks kogusid ja analüüsisid nad selle seisundi diagnoosiga 77 inimese luuüdi rakkude proove.
Teadlaste analüüs kinnitas, et FOXM1 esinemine rakutuumades oli seotud kehvema vastusega keemiaravile.
"Kui me vaatasime seejärel patsientide haiguslugusid, nägime, et neil, kellel oli FOXM1 nende vähirakkude tuumas, olid halvemad ravitulemused, kõrgem kemoteraapia resistentsuse määr ja madalam elulemus kui patsientidel, kellel tuumas ei olnud FOXM1-d. . ”
Dr Irum Khan
Nad testisid neid tulemusi ka hiire leukeemia mudelis, kus närilised olid konstrueeritud tootma rohkem FOXM1, mis stimuleeriks selle haiguse arengut.
Kui neid hiiri raviti tsütarabiiniga, kemoteraapia ravimiga, mida kasutatakse sageli AML-i ravis, märkasid teadlased, et need loomad reageerisid ravile halvemini, võrreldes leukeemiaga, kuid normaalse FOXM1 tasemega näriliste kontrollrühmaga.
"Meie järeldus viitab sellele, et FOXM1 üleekspressioon indutseerib otseselt kemoresistentsuse [resistentsuse kemoteraapia suhtes], mis vastab sellele, mida nägime patsientide FOXM1 taseme ja nende ravitulemuste analüüsimisel," ütleb Khan.
Parema teraapia otsimine
Lõpuks kasutas uurimisrühm in vitro katseid AML-rakkudega, et testida uue ravimi - iksasomiibi, mida praegu kasutatakse hulgimüeloomi - teatud tüüpi verevähi - efektiivsust müeloidse leukeemia ravis.
Teadlased nägid, et iksasomiib näitas lubadust, eriti kuna see blokeeris FOXM1 aktiivsuse rakkudes.
Samuti, kui Khan ja tema kolleegid ravisid AML-rakke nii iksasomiibi kui ka kemoteraapia ravimitega, mida tavaliselt kasutatakse müeloidse leukeemia - näiteks tsütarabiini ja antratsükliinide - raviks, surid vähirakud palju kiiremini, kui nad rakendasid ainult standardset keemiaravi.
"Iksasomiib," selgitab Gartel, "tekitas standardsele kemoteraapiale lisamisel sünergiseeritud kemoterapeutilise vastuse," lisades: "Usume, et selle põhjuseks on iksasomiib FOXM1 aktiivsuse pärssimine."
Khan rõhutab omakorda, et "[siin] on tõeline rahuldamata vajadus uute viiside järele, kuidas saada vastupanu keemiaravile, millega patsiendid, kellel seda kasulikku mutatsiooni pole, sageli kokku puutuvad."
Sellepärast püüavad teadlased oma uut kombineeritud ravimistrateegiat veelgi katsetada, lootes, et tulevikus suudavad nad seda rakendada ka AML-i põdevate isikute suhtes, kellel on kehv vastus regulaarsele ravile.
"Ravimid, mis pärsivad FOXM1 koos tavapärase raviga, näiteks iksasomiib, peaksid andma paremaid tulemusi," ütleb Khan, "kuid selle teooria tõestamiseks on lõppkokkuvõttes vaja kliinilisi uuringuid."
