ALS: kuidas mürgised valgud võiksid neuroneid kaitsta
Teadlased on nüüd uurinud SOD1-nimelise valgu mehhanisme, millel on teadaolevalt amüotroofilise lateraalskleroosi roll ja nad paljastasid mõned üllatavad leiud.
Teadlased leidsid, et kuigi väikesed SOD1 agregaadid võivad neuroloogilist haigust juhtida, on võimalik, et suuremad agregaadid võivad tegelikult aidata neuroneid kaitsta.
Juhtiv uuringu autor Cheng Zhu, Ph.D. - Põhja-Carolina ülikoolist Chapel Hillis (UNC-Chapel Hill) - ja kolleegid teatasid hiljuti oma tulemustest Rahvusliku Teaduste Akadeemia toimetised.
Amüotroofiline lateraalskleroos (ALS), tuntud ka kui Lou Gehrigi tõbi, on neurodegeneratiivne haigus, mis mõjutab hinnanguliselt umbes 14 000–15 000 inimest Ameerika Ühendriikides.
ALS-is halvenevad järk-järgult motoorsed neuronid - need on närvirakud, mis kontrollivad lihaste vabatahtlikku liikumist. Haiguse progresseerumisel sümptomid süvenevad ja haigusseisundiga inimesed kaotavad lõpuks võime kõndida, rääkida ja hingata.
ALS-i ei saa ravida ja enamus haigusseisundiga inimesi surevad hingamispuudulikkuse tagajärjel. See juhtub kõige sagedamini 3-5 aasta jooksul pärast sümptomite ilmnemist.
ALS-i täpne põhjus on endiselt ebaselge, kuid teadlased on võimaliku süüdlasena tuvastanud mutatsioonid SOD1 geenis.
Uuringud on näidanud, et need mutatsioonid põhjustavad toksiliste SOD1 valkude tootmist ja moodustavad kiulisi agregaate, mis võivad hävitada motoorsed neuronid.
Trimerid, fibrillid ja neuronid
Nagu Zhu ja tema kolleegid selgitavad, on SOD1 valkude poolt moodustatud kahte tüüpi kiulisi agregaate: väikesed agregaadid, mis on valmistatud ainult vähestest SOD1 valkudest; ja suuremad agregaadid ehk fibrillid, mis sisaldavad mitut SOD1 valku.
Eelmises uuringus leidis meeskond, et kõigest kolmest SOD1-valgust valmistatud kiulised agregaadid - edaspidi “trimerid” - võivad hävitada motoorsete neuronilaadseid rakke. Tõendeid suuremate fibrillide toksilisuse kohta on olnud vähe, paljud uuringud ei ole näidanud, et need neuroneid kahjustaksid.
Veelgi enam, meeskond märgib, et motoorsetest neuronitest suuremate kiuliste agregaatide puhastamiseks välja töötatud ravimid pole kliinilistes uuringutes edukad.
Siit tekib küsimus: kas suuremad kiulised agregaadid on tõesti neuronite surma põhjus? Selle välja selgitamiseks asusid Zhu ja tema kolleegid võrdlema trimerite ja suuremate fibrillide mõju neuronitele - kuid see ei olnud probleemideta.
"Üks väljakutse," märgib Zhu, "seisneb selles, et väiksemad struktuurid, näiteks trimmerid, eksisteerivad suuremate struktuuride moodustamise ajal ainult ajutiselt."
"Kuid suutsime leida SOD1 mutatsiooni," lisab ta, "mis stabiliseerib trimeri struktuuri ja veel ühe mutatsiooni, mis soodustab suuremate fibrillide teket väiksemate struktuuride arvelt."
"Niisiis suutsime eraldada nende kahe valgu liigi mõju."
Suuremad fibrillid kaitsevad, mitte ei hävita
Oma uuringus hindasid teadlased mutantsete SOD1 valkude mõju rakkudele, mis jäljendasid ALS-iga inimestel hävitatud motoorseid neuroneid.
Võrreldes motoorsete neuronilaadsete rakkudega, millel olid normaalsed SOD1 valgud, leidsid teadlased, et peamiselt trimerid moodustanud mutantsed SOD1 valgud tapsid motoorsete neuronite sarnased rakud.
"Vaadates erinevaid SOD1 mutante, täheldasime, et toksilisuse aste on korrelatsioonis trimeri moodustumise ulatusega," ütleb Zhu.
Kuid nad avastasid, et kui mutantne SOD1 tootis valke, moodustasid suuremad fibrillid, mis pärsivad trimereid, oli motoorsete neuronitaoliste rakkude toimimine võrreldav normaalse SOD1 rakkudega. See viitab sellele, et suuremad fibrillid kaitsevad neuroneid, mitte ei hävita neid.
Teadlaste sõnul näitavad need leiud, et fibrillide moodustumise soodustamine ajus võib olla ALS-i potentsiaalne ravi, mille käivitavad mutatsioonid SOD1-geenis.
Ja võimalikud eelised ei pruugi piirduda ALS-iga; mitmed neurodegeneratiivsed haigused - sealhulgas Parkinsoni tõbi ja Alzheimeri tõbi - on tingitud fibrill-tüüpi agregaatidest.
"Kuigi SOD1-ga seotud ALS esindab väikest osa kõigist ALS-i juhtumitest, võib neurotoksilisuse päritolu paljastamine SOD1 agregatsioonis tuua valgust kogu neurodegeneratiivsete haiguste klassi põhjustele."
Vanem autor Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Teadlased kavatsevad nüüd rohkem teada saada, kuidas mutantsed SOD1 valgud toodavad trimereid ja tuvastavad ravimid, mis võivad nende moodustumist blokeerida.
