Vähk: uus ühend suurendab kemoteraapiat, hoiab ära raviresistentsuse
Teadlased võisid leida viisi, kuidas peatada vähirakkude keemiaravi eest kaitsmine. Uues hiireuuringus takistas DNA parandamise raja blokeerimine vähirakkude ellujäämist või ravi suhtes resistentsust.
Graham Walker, Cambridge'is asuva Massachusettsi tehnoloogiainstituudi (MIT) Ameerika vähiühingu bioloogia uurimisprofessor, on uue artikli üks vanemaid autoreid.
Oma varasemates uuringutes uuris prof Walker DNA taastumisprotsessi, millele vähirakud keemiaravi kahjustuste vältimiseks toetuvad. Seda protsessi nimetatakse translesioonide sünteesiks (TLS).
Nagu teadlased selgitavad, suudavad terved rakud normaalselt DNA-d parandada, eemaldades täpselt DNA kahjustused.
Kui aga rakud muutuvad vähkkasvajaks, ei saa nad sellele tavapärasele remondisüsteemile enam loota. Selle asemel kasutavad nad TLS-i, mis on vähem täpne.
Täpsemalt, TLS kasutab spetsiaalseid TLS DNA polümeraase. Polümeraasid on ensüümid, mis võivad teha DNA koopiaid. Normaalsed DNA polümeraasid kopeerivad DNA täpselt, kuid TLS DNA polümeraasid paljundavad kahjustatud DNA-d vähem täpselt.
Miks vajavad keemiaravimid hoogu
See "ebatäiuslik" DNA replikatsiooniprotsess viib sisuliselt mutatsioonideni, mis muudavad vähirakud resistentseks tulevast DNA-d kahjustava ravi suhtes.
"Kuna need TLS-i DNA polümeraasid on tõepoolest veaohtlikud, on nad vastutavad peaaegu kogu mutatsiooni eest, mille indutseerivad sellised ravimid nagu tsisplatiin," selgitab kaasautori uuringu autor Michael Hemann, MIT-i bioloogia dotsent.
Tsisplatiin on keemiaravim, mille arstid määravad mitmesuguste vähivormide, sealhulgas põie-, pea- ja kaela-, kopsu-, munasarja- ja munandivähi raviks.
See toimib sekkudes DNA parandamisse, põhjustades DNA kahjustusi ja põhjustades lõpuks vähirakkude surma.
Vähirakud on aga tsisplatiini suhtes sageli resistentsed. Ravimil on ka arvukalt kõrvaltoimeid, näiteks „rasked neeruprobleemid, allergilised reaktsioonid, immuunsuse vähenemine nakkuste, seedetrakti häirete, verejooksu ja kuulmislanguse suhtes“.
Seetõttu kavatsesid teadlased uues uuringus selle ravimi võimsust suurendada. "On väga hästi tõestatud, et nende meie kasutatavate eesmiste kemoteraapiate korral muudavad need teid halvemaks, kui need teid ei ravi," ütleb Hemann.
"Püüame muuta ravi paremaks ja soovime ka kasvaja korduvate annuste korral korduvalt teraapiale tundlikuks muuta," lisab ta.
Durhamis (NC) asuv Duke'i ülikooli biokeemia professor Pei Zhou ja Duke'i ülikooli keemiaprofessor Jiyong Hong on samuti ajakirjas ilmuva uue uuringu vanemad autorid. Kamber.
1 ravim 10 000-st võimendab tsisplatiini
Hemann, prof Walker ja nende kolleegid, alustasid mõnest varasemast uurimusest, mille nad olid teinud peaaegu kümme aastat tagasi.
Sel ajal avaldasid nad kaks uuringut, mis purustasid TLS-is mängivad mehhanismid. Nad näitasid, et tsisplatiini toimimiseks tuli TLS-i häirida.
Täpsemalt leidsid nad, et TLS-polümeraasi Rev1 ekspressiooni vähendamine RNA-interferentsi abil muutis ravimi tsisplatiini hiiremudelites lümfoomi ja kopsuvähi vastu võitlemisel palju tõhusamaks, hoides ära korduvate kasvajate raviresistentsuse.
Uues uuringus skriiniti umbes 10 000 ravimiühendit, mis võivad TLS-i protsessi häirida.
Lõpuks leidsid nad ravimi, mis seondub tihedalt Rev1-ga ja peatab selle interaktsiooni teiste polümeraaside ja valkudega, mis on vajalikud TLS-i tekkeks.
Teadlased testisid seda ühendit kombinatsioonis tsisplatiiniga inimese erinevat tüüpi vähirakkudes ja avastasid, et see kombinatsioon hävitas palju rohkem vähirakke kui ainult keemiaravim.
Samuti ei moodustanud vähirakud, mis ellu jäid, vähem mutatsioone, mis muudaksid need ravikindlaks.
"Kuna see uudne [TLS] inhibiitor on suunatud vähirakkude mutageensele võimele ravile vastu seista," selgitab uuringu kaasautor ja MIT järeldoktorant Nimrat Chatterjee, "võib see potentsiaalselt lahendada vähi taastekke probleemi, kus vähid arenevad jätkuvalt uutest mutatsioonid ja esitavad koos vähiravis suure väljakutse. "
Ühend "suurendab vähirakkude hävitamist"
Järgmisena testisid teadlased ravimikombinatsiooni inimese vähirakkudega melanoomi hiiremudelis ja nägid, et kasvajad kahanesid palju rohkem, kui teadlased ravisid neid ravimikombinatsiooniga kui ainult tsisplatiiniga.
"See ühend suurendas rakkude tapmist tsisplatiiniga ja takistas mutageneesi, mis oli see, mida me selle raja blokeerimisest ootasime."
Prof Graham Walker
Tulevikus kavatsevad teadlased uurida selle kombinatsiooni mõju mehhanisme. Nende eesmärk on hakata seda inimestel katsetama.
"See on tulevikus peamine eesmärk teha kindlaks, millises kontekstis see kombinatsioonravi eriti hästi töötab," ütleb Hemann.
"Loodame, et meie arusaam nende toimimisest ja töötamisest langeb kokku nende ühendite kliinilise arenguga, nii et nende kasutamise ajaks saame aru, millistele [inimestele] neid anda tuleks . ”
