Kuidas kasvaja promootori hävitamine võib viia uute vähiravideni
Teadlased on lõhustanud rakumehhanismi, mis põhjustab enamiku vähitüüpide korral kasvaja moodustumist. See leid võib viia vähi väga vajalike uute ravimeetoditeni, sealhulgas raskesti ravitava kolmekordse negatiivse rinnavähini.
Avastus puudutab kasvaja supressorvalgu p53 molekulaarset aktiivsust. See valk asub rakutuumas ja kaitseb raku DNA-d stressi eest. Sel põhjusel on see omandanud hüüdnime “genoomi valvur”.
P53 muteerunud vormid, mis on levinud vähi korral, käituvad aga teistmoodi kui tavalised p53. Raku kaitsmise asemel võivad nad omandada onkogeenseid või kasvajaid soodustavaid omadusi ja saada aktiivseks vähktõveks.
Varasemad uuringud olid juba näidanud, et p53 mutatsioonid on stabiilsemad kui nende mittemutantsed analoogid ja võivad koguneda seni, kuni nad varjutavad need tuumas. P53 mutatsioonide stabiilsuse taga olev mehhanism jäi siiski ebaselgeks.
Nüüd on Wisconsin-Madisoni ülikooli meditsiini- ja rahvatervise kooli teadlased stabiliseerimismehhanismi valinud ja pakuvad, et see pakub paljulubavat eesmärki uutele vähiravidele. Nende leiud ilmuvad ajakirjas Looduse rakubioloogia.
Stabiliseeriv protsess hõlmab kahte molekuli: ensüümi PIPK1-alfa ja selle „lipiidide saadetajat“ PIP2. Nende vahel näivad nad reguleerivat p53 funktsiooni.
"Kuigi p53 on üks vähi kõige sagedamini muteerunud geene," ütleb kaasjuhtiv uurija ja uuringu autor Vincent L. Cryns, kes on meditsiiniprofessor, "pole meil endiselt ühtegi ravimit, mis oleks konkreetselt suunatud p53-le."
‘Genoomi valvur’
P53 valk kaitseb genoomi mitmel viisil. Tuuma sees seondub see DNA-ga. Kui ultraviolettvalgus, kiirgus, kemikaalid või muud ained kahjustavad DNA-d, otsustab p53, kas kahjustus kõrvaldada või kamandada rakku ennast hävitama.
Kui otsustatakse parandada DNA, käivitab p53 selle protsessi alustamiseks teised geenid. Kui DNA on parandamatu, peatab p53 raku jagunemise ja saadab signaali apoptoosi alustamiseks, mis on teatud tüüpi programmeeritud rakusurm.
Sel viisil hoiab mittmutantne p53 kahjustatud DNA-ga rakke jagunemast ja potentsiaalselt vähkkasvajateks.
Kuid paljud p53 mutantsed vormid hõlmavad valgu molekuli muutumist üheks ehitusplokiks ehk aminohappeks, mis takistab kahjustatud DNA-ga rakkude replikatsiooni peatamist.
Kasutades erinevaid rakukultuure, avastas uue uuringu meeskond, et PIPK1-alfa ensüüm seondub p53-ga, et muuta PIP2, kui rakud muutuvad stressis DNA-kahjustuse või mõne muu põhjuse tõttu.
PIP2 seondub tugevalt ka p53-ga ja põhjustab valgu seondumist "väikeste soojusšoki valkudega". Just see seos soojusšoki valkudega stabiliseerib mutantset p53 ja võimaldab sellel vähki soodustada.
"Väikesed kuumahoki valgud stabiliseerivad valke tõesti hästi," selgitab prof Cryns.
"Meie puhul hõlbustab nende seondumine mutantse p53-ga tõenäoliselt selle vähki soodustavaid tegevusi, mida me aktiivselt uurime," lisab ta.
P53 sihtimine vähiga võitlemiseks
Teadlased olid üllatunud, kui leidsid rakkude tuumast PIPK1-alfa ja PIP2, kuna neid kahte molekuli kipub esinema ainult rakuseintes.
Samuti leidsid nad, et PIP2 raja häirimine takistas mutantse p53 akumuleerumist, takistades tõhusalt kasvaja arengut.
Meeskond soovitab, et mutantsest p53-st vabanemine võib olla võimas viis vähktõve vastu võitlemiseks, kus see on peamine tegur.
See võib olla paljulubav viis ravimite avastamiseks kolmekordse negatiivse rinnavähi, agressiivse tüübi raviks, millel on oma olemuselt vähe muid narkootikume mõjutavaid tegureid.
Teadlased tegelevad juba ühenditega, mis blokeerivad PIPK1-alfat ja võivad saada kandidaatravimiteks mutantse p53-ga kasvajate raviks.
"Meie selle uue molekulaarse kompleksi avastamine osutab mitmele erinevale viisile, kuidas sihtida p53 hävitamiseks, sealhulgas [PIPK1-alfa] või teiste p53-ga seonduvate molekulide blokeerimine."
Prof Vincent L. Cryns
