Alzheimeri tõbi: aju immuunrakud võivad pakkuda uut ravieesmärki
Alzheimeri tõve üheks tunnuseks on tau valgu puntrate massimine ajus. Nüüd teeb uus uuring hiirtel ettepaneku, et aju immuunrakkude tüüp, mida nimetatakse mikrogliateks, põhjustab koekahjustusi, mis on seotud tau klompimisega.
Alzheimeri tõvega inimeste ajuuuringud on näidanud, et unustuse ja segadusega kaasnevad ajukahjustused saavad nähtavaks varsti pärast seda, kui tau-puntrad hakkavad massiks sulanduma.
Hiljutine Eksperimentaalse meditsiini ajakiri paber selgitab, kuidas mikroglia muutub aktiivseks, kui tau-klompid hakkavad moodustuma.
Uuringu autorid näitasid ka, et mikroglia kõrvaldamine vähendas oluliselt valguga puntrate tekkeks geneetiliselt muundatud hiirte tau-ga seotud kahjustusi.
Nad viitavad sellele, et leiud osutavad uuele viisile dementsuse edasilükkamiseks, mida tau-ga seotud ajukahjustus inimestel põhjustab.
"Kui saaksite mikroglia sihtida mingil konkreetsel viisil ja vältida nende kahjustamist," ütleb vanemteadur David M. Holtzman, Washingtoni ülikooli meditsiinikooli neuroloogiaprofessor St. Louis, MO, "ma arvan, et see aitaks olla tõeliselt oluline, strateegiline ja uudne viis ravi väljatöötamiseks. "
Mürgine valk ja ajukoe hävitamine
Alzheimeri tõbi on ajukoe hävitav seisund. Kuigi teadlased pole täpselt teada, kuidas see tavaline dementsuse vorm tekib, on nende silmis kaks peamist kahtlusalust: tau ja beeta-amüloidvalk.
Lahkamise tõendid on näidanud, et enamikul inimestel tekivad vanusega beeta-amüloid- ja tau-puntrad. Alzheimeri tõbe põdevatel inimestel näib neid olevat aga palju rohkem. Lisaks kipuvad need valgud kogunema prognoositava mustri järgi, mis algab aju mälupiirkondadest ja seejärel levib.
Terves ajus toetab tau-valk neuronite funktsiooni, mis on aju sidesüsteemi moodustavad närvirakud. Valk stabiliseerib mikrotuubuleid, mis on struktuurid, mis aitavad neuronitel molekule ja toitaineid transportida.
Kuid tau-valk võib ka ebanormaalselt käituda ja koguneda toksilistesse tükkidesse, mis häirivad ja tapavad neuroneid.
See juhtub mitte ainult Alzheimeri tõve, vaid ka teiste progresseeruvate aju seisundite korral, nagu krooniline traumaatiline entsefalopaatia. See on seisund, mis poksijatel ja jalgpalluritel esineb sageli pärast korduvaid peavigastusi.
Uus uuring käsitleb mikroglia rolli tau klompimisprotsessis. Mikroglia on immuunrakud, mis asuvad kesknärvisüsteemis (CNS) ja juhivad selle kasvu, arengut ja toimimist.
Mikroglia kahepoolne roll
Varasemate uuringute käigus olid prof Holtzman ja tema kolleegid juba avastanud mikroglia ja tau vahelise seose, mis näis kesknärvisüsteemi kaitsvat: nad leidsid, et immuunrakkudel on võime piirata valgu toksiliste vormide teket.
Kuid see, mida nad nägid, pani neid ka kahtlustama, et suhe võib olla kahepoolne.
Tundus, et mikroglia katsed haiguse hilisemates staadiumides tau-puntrad kõrvaldada, võivad kahjustada naaber neuroneid.
Niisiis otsustas meeskond mikroglia-tau suhet lähemalt uurida, kasutades geneetiliselt muundatud hiiri, mis toodavad inimese tau, mis kergesti moodustub klompideks.
Nendel hiirtel tekivad tau-puntrad tavaliselt 6 kuu vanuselt ja ajukahjustuse sümptomid ilmnevad umbes 9 kuu pärast.
Mõni hiir kandis ka inimese varianti APOE geen, mis suurendab inimese riski Alzheimeri haigestumiseks 12 korda. Meeskond oli varem leidnud, et see variant, nn APOE4, suurendab oluliselt tau toksilisust neuronitel.
Kui hiired said 6 kuu vanuseks, võtsid teadlased mõned kõrvale ja täiendasid oma dieeti veel 3 kuud ühendiga, mis vähendab aju mikroglia. Ülejäänud andsid platseebot, et saaksid toimeid võrrelda.
Ajukahjustuse jaoks elulise tähtsusega mikroglia olemasolu?
Kui hiired said 9,5 kuu vanuseks, uurisid ja võrdlesid uurijad nende aju. Nad leidsid, et mikroglia olemasolu aju kokkutõmbumisel oluliselt muutis.
Hiired, kellel on tau puntrad ja kõrge risk APOE4 geen, mis ei saanud mikrogliat kahanevat toidulisandit, näitas aju tõsist kahanemist.
See tulemus viitas sellele, et ajukahjustuste tekkeks peab olema mikroglia.
Seevastu mikroglia puudumine toidulisandi võtmise tagajärjel põhjustas puntrasse kalduvate hiirte peaaju vähenemist APOE4 riskigeen.
Lisaks tundusid nende ajud terved ja neil oli vähe toksilise tau tõendeid.
Meeskond leidis ka, et sassi kalduvad hiired on kustutatud APOE geenil oli vähe aju kokkutõmbumist ja sellel oli vähe toksilise tau märke.
Edasised katsed näitasid seda APOE näib vallandavat mikroglia. Kui nad on sel viisil aktiivsed, ajavad mikroglia seejärel ajukoe hävitavate toksiliste tau-puntrate arengut, soovitavad teadlased.
"Microglia juhib neurodegeneratsiooni"
"Microglia juhib neurodegeneratsiooni," ütleb professor Holtzmani labori doktorikraadiga doktor Yang Shi, "tõenäoliselt põletiku põhjustatud neuronite surma kaudu".
"Kuid isegi juhul, kui teil pole mikroglia või teil on mikroglia, kuid neid ei saa aktiveerida, ei edene tau kahjulikud vormid kaugele arenenud staadiumisse ja te ei saa neuroloogilisi kahjustusi," lisab ta.
Need tulemused näitavad, et mikrogliatel on neurodegeneratsioonis võtmeroll ja see võib olla kasulik sihtmärk Alzheimeri tõve ja teiste neurodegeneratiivsete seisundite ravis.
Kuigi ühend, mida meeskond kasutas hiirte aju mikroglia vähendamiseks, ei sobi inimestele kasutamiseks, võib see olla lähtepunktiks ravimite väljatöötamisel.
Väljakutse seisneb selles, et leida viis mikroglia sihtimiseks hetkest, mil nad hakkavad eelistama pigem haigusi kui tervist.
"Kui me leiaksime ravimi, mis deaktiveerib mikroglia spetsiaalselt haiguse neurodegeneratsiooni faasi alguses, tasub inimestel seda kindlasti hinnata."
Prof David M. Holtzman
