Ühe ensüümi sihtimine võib ravida vähki, diabeeti ja rasvumist
Rakkude võtmeensüümi molekulaarse akrobaatika paljastamine võib viia vähi ja metaboolsete haiguste, nagu rasvumine ja diabeet, uute ravimeetoditeni.
Rakuensüümi nimetatakse PI3KC2A ja kuigi teadlased teadsid, et see kontrollib paljusid rakkude üliolulisi funktsioone, ei olnud nad veel üksikasjalikes struktuurimehhanismides kindlad.
Üks asi, mida nad teadsid, oli see, et ensüüm kontrollib rakumembraanides toimuvat, kui nad saavad väliseid signaale.
Nad teadsid ka, et see kontrollib, kuidas signaalid mõjutavad elutähtsaid protsesse rakus.
Need protsessid reguleerivad muu hulgas seda, kuidas rakud kasvavad, jagunevad ja eristuvad.
Nüüd uus paber, mis ilmub ajakirjas Molekulaarne rakk kirjeldab esimest korda, kuidas raku ensüüm muutub rakusisesest passiivsest olekust rakumembraanis aktiivseks.
Saksamaal Berliinis asuva Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) teadlased koos Šveitsi Genfi ülikooli kolleegidega on PI3KC2A uurinud juba mõnda aega.
Nende uus töö paljastab seni tundmatuid fakte üliolulise rakumehhanismi kohta, mida nimetatakse retseptori omastamiseks. Selle mehhanismiga seotud protsesside katkestused on seotud selliste haigustega nagu vähk, diabeet ja muud ainevahetushäired.
Üks vanemate uuringute autoritest, FMP prof Volker Haucke, ütleb, et nende leiud "võivad olla otsene ravi eesmärk".
Rakumembraanid on dünaamilised süsteemid
Rakumembraanid teevad palju enamat, kui hoiavad rakusisu koos. Kui see oleks kõik, mida nad tegid, poleks nad muud kui inertsed nahad; kuid lähemal vaatlusel selgub, et need on dünaamilised süsteemid, mis kontrollivad tihedalt kemikaalide liikumist rakust sisse ja välja.
Rakumembraani struktuuri on kirjeldatud kui “lipiidide merd”, mis sisaldab ujuvaid valkude klastreid, mis kontrollivad membraani “selektiivset läbilaskvust”.
Lipiidid, mis on rasvataolised molekulid, on aktiivsed ka läbilaskvusprotsessis. Need toimivad kui molekulaarsed lülitid keemiliste signaalide kaskaadide jaoks, mis lülitatakse rakkude sees sisse. Paljud neist kaskaadidest kontrollivad olulisi funktsioone, näiteks rakkude kasvu, jagunemist ja diferentseerumist.
Ensüümidel, näiteks PI3KC2A, on oma roll molekulaarsete lülititena toimivate lipiidide tootmisel. Seetõttu võib nende sihtimise viiside leidmine põhjustada ravimeid, mis võivad nendesse protsessidesse sekkuda.
Näiteks rakkude diferentseerumine on uute veresoonte moodustumise või angiogeneesi jaoks ülioluline, mis on tuumori kasvu peamine samm.
Retseptorite omastamine
Eelmises töös olid teadlased juba palju avastanud PI3KC2A-ga seotud protsesside struktuuri ja rakubioloogia kohta, sealhulgas selle rolli retseptori omastamises.
Nad olid näiteks kindlaks teinud, et raku välised ligandid või välised keemilised signaalid stimuleerivad ensüümi, seondudes retseptoriteks nimetatavate pinnavalkudega. Sellised ligandid hõlmavad insuliini ja kasvufaktoreid, mis käivitavad rakusisesed signaalkaskaadid.
Pärast aktiveerimist võimaldab PI3KC2A endotsütoosiks nimetatavat protsessi, kus väikesed kotid või vesiikulid kannavad "ligandiga seotud retseptoreid" raku sisemusse.
Rakku sisenedes käivitavad ligandiga seotud retseptorid signaali kaskaadid, mis kontrollivad raku üliolulisi funktsioone.
Uus uuring on märkimisväärne, kuna see paljastab üksikasjalikud muudatused, mis PI3KC2A selle protsessi igas etapis läbi teevad.
Aktiivne ensüüm "avab käed lahti"
Prof. Haucke selgitab, et üks asi, mille nad avastasid, on see, et kui raku ensüüm ehk kinaas on raku sees passiivne ja puhkab, näib see, et see on "kokku keeratud, nagu oleks ta oma" käed "enda ümber mähkinud."
Ta ja tema kolleegid leidsid ka, et ensüüm muutub aktiivseks ainult siis, kui rakumembraani kaks komponenti on samal ajal samas kohas.
"Kui see juhtub," ütleb ta, "kinaas avab oma" käed "lahti ja iga" käsi "seob ühte kahest komponendist."
Mõni sekund pärast seda algab protsess. Ensüüm hakkab tootma palju lipiidide signaalmolekule, mis käivitavad seejärel aktiveeritud signaaliretseptorite omastamise raku sisemusse. Need omakorda panevad paika kaskaadid, mis reguleerivad rakkude kasvu, jagunemist ja diferentseerumist.
Meeskond kavatseb nüüd välja selgitada kandidaatmolekulid, mida ravimiarendajad saaksid edasi teha.
"Esmakordselt on meil mehhanismi käepide, mis võib lõpuks võimaldada meil muuta PI3KC2A lipiidkinaasi aktiivsust."
Prof Volker Haucke
