Alzheimeri tõbi: sünteetiline valk blokeerib toksilist beeta-amüloidi
Alzheimeri tõbi on halastamatu haigus, mille korral beeta-amüloidvalgu toksilised klastrid kogunevad ajurakkudesse. Nüüd on teadlased välja töötanud sünteetilise peptiidi ehk väikese valgu, mis võib blokeerida beeta-amüloidi selle varases ja kõige kahjulikumas staadiumis.
Ainult 23 aminohapet sisaldav sünteetiline peptiid murdub struktuurideks, mida nimetatakse alfa-lehtedeks. Lehed seonduvad beeta-amüloidi varajases staadiumis olevate väikeste klompidega ja takistavad nende moodustumist suuremateks massideks.
Seattle'is asuva Washingtoni ülikooli (UW) ja teiste Ameerika Ühendriikide uurimiskeskuste meeskond kavandas ja tootis sünteetilist peptiidi ning testis seda ka rakkudes ja loomades.
Testid näitasid, et peptiidi alfa-lehed vähendasid beeta-amüloidi toksilist mõju inimese kultiveeritud ajurakkudes. Lehed blokeerisid ka Alzheimeri tõve loommudelites beeta-amüloidi varajased vormid.
The Rahvusliku Teaduste Akadeemia toimetised peagi esitatakse uuringu kohta paber.
Teadlaste sõnul võivad leiud viia ravini, mis puhastab toksilise beeta-amüloidi selle varajases vormis. Samuti näevad nad peptiidi kasutamise potentsiaali Alzheimeri tõve diagnoosimise testi aluseks enne sümptomite ilmnemist.
Beeta-amüloidi vormid
Toksiline beeta-amüloid on Alzheimeri tõve eristav tunnus. Kuid mitte kõik beeta-amüloidi vormid pole mürgised. Ajurakud ehk neuronid teevad valgu lihtsal kujul, mida nimetatakse monomeeriks. Beeta-amüloidi monomeerivormid täidavad ajurakkudes hädavajalikke töid.
Kuid Alzheimeri tõvega inimestel klastuvad beeta-amüloidmonomeerid oligomeerideks, mis võivad sisaldada kuni 12 monomeeri.
Valgu hoiuste moodustumine on tüüpiline haiguste tunnus, mille korral valk ei murru korralikult oma töö tegemiseks vajalikuks kujuks.
Alzheimeri tõve korral kasvavad oligomeerid pikemateks vormideks ja moodustavad siis lõpuks palju suuremad ladestused ehk naastud.
Algul arvasid teadlased, et naastud olid beetamüloidi kõige toksilisem vorm, mis põhjustas Alzheimeri tõve sümptomeid, nagu mälukaotus ja mõtlemisvõime.
Kasvavate tõendite tõttu väidab üha suurem arv eksperte, et beeta-amüloidi varasemad oligomeerietapid on ajurakkudele tõenäoliselt kõige toksilisemad.
Sünteetiline peptiid on suunatud oligomeeridele
Teadlased kujundasid sünteetilised alfa-peptiidilehed beeta-amüloidi sihtimiseks oligomeeri moodustumise staadiumis.
"See on," ütleb vastav uuringu autor Valerie Daggett, kes on UW bioinseneri professor, "toksiliste oligomeeride poolt moodustatud [beeta-amüloidi] spetsiifilise struktuuri sihtimisest."
Uuring näitab, et ta lisab, et on võimalik välja töötada sünteetilised alfa-peptiidi lehed, mille struktuurid "täiendavad" beeta-amüloidi struktuure, kuna see omandab toksilise vormi, "jättes samal ajal bioloogiliselt aktiivsed monomeerid puutumatuks".
Rakkudes valkude valmistamise protsess toodab lõpuks erineva 3D kujuga molekule. Selle esimene etapp hõlmab pika ahela voltimist üheks põhikujuks.
Prof Daggetti meeskond oli varasemas töös avastanud ühe sellise põhikuju - alfalehe -, kus nad olid simuleerinud valkude tootmist arvutites.
Hiljutine uuring näitab, et beeta-amüloidoligomeerid omandavad alfa-lehe kuju, moodustades pikemad tükid ja naastud.
Samuti näitab see, et sünteetiline peptiid alfa leht seondub ainult beeta-amüloidoligomeer alfa lehtedega ja see neutraliseerib nende toksilisuse.
Beeta-amüloidoligomeeride suur langus
Meeskond kasutas traditsioonilisi ja tipptasemel spektroskoope, et jälgida, kuidas beeta-amüloid edenes inimese kultiveeritud ajurakkudes monomeeridest oligomeerideni naastudeks.
Samuti kinnitasid nad, et oligomeerid olid ajurakkudele kahjulikumad kui naastud. See leid toetab uuringuid, mis on leidnud Alzheimeri tõveta inimeste ajust beeta-amüloidnaastud.
Meeskond näitas, et Alzheimeri tõve hiiremudeli ajukoe proovide töötlemine sünteetilise peptiidi alfa-lehtedega viis beeta-amüloidoligomeeride vähenemiseni 82 protsenti.
Lisaks vähendas elusate hiirte töötlemine sünteetilise peptiidi alfa-lehtedega nende beeta-amüloidi oligomeeri taset 24 tunni jooksul 40 protsenti.
Meeskond viis läbi ka Alzheimeri tõve teise levinud mudeli, ussi Caenorhabditis elegans. Need näitasid, et sünteetilise peptiidi alfa-lehtedega töötlemine suutis beeta-amüloidist tingitud paralüüsi edasi lükata.
Ravitud ussid näitasid ka vähem soolekahjustusi, mis tekivad siis, kui nad toituvad beeta-amüloidi tootvatest bakteritest.
Lõpuks näitasid teadlased, et beeta-amüloidoligomeeride taseme testimiseks võib olla võimalik kasutada sünteetilise peptiidi alfa-lehti.
Prof Daggett ja tema meeskond katsetavad juba sünteetiliste peptiid-alfa lehtede uusi versioone, et leida neid, mis suudavad beeta-amüloidoligomeere veelgi tõhusamalt neutraliseerida.
"[Beeta-amüloidil] on Alzheimeri tõve puhul kindlasti juhtiv roll, kuid kuigi ajalooliselt on naastudele tähelepanu pööratud, näitavad üha rohkem uuringud, et amüloid beetaoligomeerid on neuroneid häirivad toksilised ained.
Prof Valerie Daggett
