IBD: uus lähenemine sümptomite leevendamisele näib paljutõotav
Põletikku otseselt ravivad ravimeetodid ei tööta paljudel põletikulise soolehaigusega inimestel. Nüüd näitavad uued uuringud, et vere hüübimisega seotud valgu blokeerimine võib olla paljutõotav alternatiiv.
Pärast paljude põletikulise soolehaigusega (IBD) põdevate inimeste geneetiliste andmete uurimist leidsid Washingtoni osariigi Washingtoni ülikooli meditsiinikooli teadlased, et kõige raskemate sümptomitega inimestel oli vere hüübimisega seotud geenides suurem aktiivsus.
Aktiivsed geenid olid ühised nii põletikulistele rakkudele kui ka epiteelirakkudele või soolestiku rakkudele.
Geen SERPIIN-1 ja PAI-1, mis on selle kodeeritav valk, olid eriti aktiivsed, nii et meeskond otsustas neile keskenduda.
Nii PAI-1 kui ka seda kodeeriv geen on seotud vere hüübimise varajases staadiumis, kuid hiljutine uuring seob need esimesena, ehkki kaudselt, põletikuga.
Teadlased leidsid, et eksperimentaalne ravim, mis blokeeris PAI-1, leevendas IBD sümptomeid haiguse hiiremudelis.
Ajakiri Teaduse translatiivne meditsiin nüüd sisaldab uuringu üksikasjalikku ülevaadet.
"Keegi pole kunagi mõelnud midagi sellist sihtida," ütleb vanemteadur Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D., labori ja genoomilise meditsiini professor.
"Kuid," lisab ta, "siin oleme leidnud midagi, mis võib aidata paljusid IBD-ga inimesi, eriti neid, kes ei saa praegustest ravimeetoditest palju kasu."
Haavandiline koliit ja Crohni tõbi
Haiguste tõrje ja ennetamise keskuste (CDC) 2015. aasta andmete kohaselt on umbes 3 miljonit täiskasvanut Ameerika Ühendriikides teatanud, et on saanud haavandilise koliidi või Crohni tõve diagnoosi - need on kaks IBD moodustavat seisundit.
Peamine erinevus haavandilise koliidi ja Crohni tõve vahel on see, et haavandilise koliidi korral mõjutab põletik suuresti käärsoole, samas kui Crohni tõve korral võib see esineda kõikjal seedetraktis.
IBD sümptomid koosnevad peamiselt kõhuvalust, kõhulahtisusest, kehakaalu langusest ja väsimusest. Pärasoole verejooks ja verine väljaheide võivad mõjutada ka neid, kellel on raskem haigus.
Tavapärane ravi on kortikosteroidide või muude ravimite manustamine põletiku pärssimiseks. Kuid paljude IBD-ga inimeste puhul see kas ei toimi või annab ainult kerge leevenduse.
Arstid saavad raskemaid sümptomeid ravida ka tugevate ravimitega, mis pärsivad immuunsüsteemi, sealhulgas immuunvalku TNF blokeerivaid ravimeid. Need võivad sümptomeid leevendada, kuid need ei toimi alati ning suurendavad ka vähi- ja nakkusohtu.
Teadlased võtsid uue suuna
Selle asemel, et minna juba sissetallatud põletikuvastaste ravimite otsimise teed, otsustasid prof Stappenbeck ja tema meeskond minna teistsugusesse suunda.
Nad viisid üksikasjalikult läbi geenid, mis võivad IBD-le kaasa aidata, marsruutide kaudu, mis pole otseselt seotud põletikuga. Selleks analüüsisid nad IBD-ga inimeste 1800 biopsiaproovi geneetilisi andmeid.
Erinevad uuringud olid genereerinud andmed, võrreldes IBD-ga inimeste biopsiaid IBD-ga inimestega. IBD-ga inimeste biopsiad hõlmasid põletikulise ja mittepõletiku soolekoe ning raske, mõõduka ja kerge haiguse juhtumeid.
Just see analüüs koostas nimekirja geenidest, mis kõik on seotud vere hüübimisega, mis on aktiivsemad IBD-ga inimestel.
See järeldus toetab seda, mida teised on täheldanud: et IBD-ga inimestel tekivad vere hüübimisprobleemid, eriti ägenemise ajal, üle kahe korra tõenäolisemalt kui IBD-ga inimestel.
Lõpuks lihvis meeskond nimekirja, millele keskenduda SERPIIN-1 ja selle valk PAI-1, märkides nende kõrget aktiivsustaset nii põletikulistes kui ka epiteelirakkudes ning asjaolu, et mõlemad osalesid vere hüübimise varases faasis.
"Mis siin kõige põnevam on," märgib prof Stappenbeck, "see on see SERPIIN-1 ja selle valk näib olevat kõige rohkem väljendunud kõige raskema haigusega inimestel ja neil, kes ei reageeri immunosupressiivsetele bioloogilistele ravimitele. "
Mittepõletikuline siht näeb välja paljutõotav
Seejärel töötas ta koos kolleegidega välja IBD hiiremudeli, andes hiirtele ühendi, mis tekitab sooles samasuguseid kahjustusi ja sümptomeid.
Võrreldes kontrollhiirtega, keda meeskond oli ravinud kahjutu ühendiga, kaotasid IBD hiired kaalu ja nende soolekoes ilmnesid kahjustused ning põletikuliste valkude ja rakkude kõrge tase, mis vastavad IBD tunnustele.
Lisaks, SERPIIN-1 ekspressioon IBD hiirte soolekoes oli kuus korda suurem kui kontrollhiirtel.
Seejärel ravis meeskond mõnda IBD hiirt MDI-2268-ga, eksperimentaalse ravimiga, mis blokeeris PAI-1 toimet, ja ülejäänud platseeboga.
Võrreldes platseebot saanud patsientidega, hakkasid eksperimentaalset ravimit saanud IBD hiirtel ilmnema parema tervise tunnused. Nende kaalulangus vähenes ning soolekoes ilmnes vähem kahjustusi ja põletikku.
Prof Stappenbeck selgitab: "Leidsime ainulaadse sihtmärgi, mis ei ole põletikuline molekul, kuid selle blokeerimine vähendab vähemalt hiirtel põletikku ja haigusnähte", lisades: "Kui edasised uuringud kinnitavad meie tulemusi, arvame, et see siht võib olla kasulik suuremale hulgale patsientidele. "
Meeskond soovitab, et see järeldus toob kaasa uut tüüpi ravi IBD-ga inimestele, kes ei leia leevendust praegu kättesaadavatele.
"IBD uudsete terapeutiliste lähenemisviiside vastu on palju huvi, sest põletikuliste molekulide pärssimine ei toimi kõigil patsientidel."
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.
